全国治白癜风最好医院 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4707905.html文丨药疯
KRAS，曾是行业内公认的不可成药靶点，这是在无数的失败基础上，行业所达成的共识。而AMG的上市，成功的打破了这一魔咒，整个行业，甚至不再会轻易定义哪个靶点是真正的不可成药。那么，对于这样一个极热的靶点，原研公司是如何对其专利进行布局的？国内外药企又是如何对品种进行开发破局的？笔者在总结当前重点KRAS品种的基础上，着重从知识产权的角度出发，分析总结国内外企业对于品种开发的不同思路和策略。
01Sotorasib——成功打破KRAS魔咒
年5月，FDA宣布加速批准KRAS抑制剂Sotorasib（AMG）上市，适应症为用于治疗携带KRAS-G12C突变的NSCLC，这是首款靶向特定KRAS基因突变的药物。
那么，KRAS基因及其突变又有多重要呢？KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，也是著名的“不可成药”靶点。KRAS-G12C突变，是指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸，从正常的甘氨酸突变成了半胱氨酸。KRAS-G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，占比极高，靶点地位很重要！
02安进为SotorasibKRAS-G12C布局的专利
安进公司对于KRAS-G12C抑制剂的开发，在年公开化合物专利后，连续3年对KRAS-G12C抑制剂进行了近15-20件的专利布局，详见下表。
表2.1安进公司对KRASG12C靶点抑制剂的专利布局
按照时间顺序，最早的一篇专利为WO119183，在这篇专利中，权利要求保护了25个具体的结构，保护的母核结构如下图，可以发现其结构离Sotorasib的具体结构，已经很近了。
图2.1WO119183要保护的母核结构结构举例
之后，第2篇专利，即核心-化合物专利WO217651，权利要求1中即给出了15个确定结构的化合物，其中第3个化合物即为上市药物Sotorasib，可以看出，这里已经引入了一个经典的共价键结合结构。
图2.2WO217651给出的具体化合物结构
化合物专利之后，专利WO、WO、WO、WO、WO、WO、WO、WO、WO081212，等，主要保护了相关的化合物结构。
图2.3安进AMG的外围化合物专利核心结构及举例
再之后，开始布局了一些除化合物外的相关专利，如WO，权利要求保护了组合物；WO，权利要求保护的是癌症适应症；WO和WO，权利要求保护了目标化合物的固态形式，即晶型专利；WO076655，权利要求保护了KRAS抑制剂和SHP2抑制剂联合治疗癌症；WO097207和WO097212，权利要求保护了制备方法；WO126816，权利要求保护了AMG的给药方案。
03国外药企对KRAS抑制剂的破局
首先，我们先看一下国外药企都有哪些KRAS抑制剂处于临床阶段，详见下表。PS：下表中品种的适应症主要集中于癌症中的非小细胞肺癌、转移性胰腺癌、转移性结直肠癌，等等。
表3.1已进入临床阶段的KRAS抑制剂（国外品种/.03）
由上表所示，当前受
