乳腺癌正在威胁女性健康。数据显示，乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症，占各种恶性肿瘤的7%-10%，已成为女性健康“第一杀手”。年，全球乳腺癌新发病例高达万例，超过肺癌（万例），成为全球第一大癌。在中国，年，乳腺癌新发42万例，成为中国女性第一大新发癌症。
幸运的是，乳腺癌的治疗效果与其他癌症相比较好，一期乳腺癌患者五年生存率可达99%以上。然而，有一种特殊类型的乳腺癌预后极差，这就是三阴性乳腺癌。
三阴性乳腺癌，即癌组织免疫组织化学检查显示雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌约占新发乳腺癌的15%，多发于绝经前的年轻女性。数据显示，晚期三阴性乳腺癌的五年生存率仅为11%（晚期乳腺癌总体五年生存率约为29%）。加上容易发生转移，手术切除乳房后复发和转移风险依然较高，因此三阴性乳腺癌又被称为“乳腺癌之王”。
年，全球共有15万人死于转移性三阴性乳腺癌，平均每3.5分钟死亡一人。
三阴性乳腺癌预后较差的另一大原因，是缺乏可靠的治疗靶点。理想的靶向治疗针对癌细胞与正常细胞的显著差异，或者说特定弱点进行打击。在治疗非三阴性乳腺癌时，雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体都可以成为药物靶点。然而，三阴性乳腺癌的这三项指标都呈阴性，即与正常细胞无较大差异，因此难以成为特异性的药物靶点。
但近日发表于顶级科学期刊《自然》（Nature）子刊《自然-癌症》（Nature-Cancer）的一项研究，发现了一个可行的三阴性乳腺癌治疗靶点，并确定了一种与之结合的立体特异性小分子，后者可以诱导三阴性乳腺癌细胞死亡。
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研究团队表示，这是迄今为止三阴性乳腺癌研究最有希望的突破之一，临床试验最快将于年第一季度开始。
偶然发现的物质，显著抑制小鼠三阴性乳腺癌
研究团队发现的这种立体特异性小分子，名为ERX-41。
这是一项偶然的发现。年，本研究的通讯作者Jung-MoAhn等人合成了化合物ERX-11，它能够有效地针对多数乳腺癌细胞的雌激素受体蛋白发挥作用。在寻找类似ERX-11的更有效的化合物的过程中，他们偶然发现了ERX-41，它杀死了培养皿中的雌激素受体阳性乳腺癌细胞，以及三阴性乳腺癌细胞。他们进一步试验和分析后还发现，ERX-41对后者的杀伤效力，是对前者的倍以上。
研究团队用小鼠进行了试验，发现ERX-41显著抑制了小鼠三阴性乳腺肿瘤的生长。试验结束后，小鼠的体重均未改变；组织学评估显示，心脏、肺、脾脏、肝脏、肾脏、子宫和胰腺等多个脏器均无显著组织学变化，这些说明ERX-41没有明显*性。
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如上图所示，接受ERX-41治疗后，小鼠乳腺肿瘤较溶剂组（Vehicle）缩小。
注：溶剂组，即不加入试验药物的溶剂，相当于对照组
组织学评估还显示，脾脏等多个器官未见明显组织变化或免疫浸润，说明ERX-41本身不具有免疫原性，即不会刺激机体产生免疫应答。
研究团队还发现，ERX-41对胶质母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌也有抑制作用，显示出了治疗多发性实体瘤的潜力。
确定靶点，揭示药理
为了确定ERX-41的靶点，研究团队利用基因编辑工具CRISPR-Cas9，在小鼠三阴性乳腺癌细胞中进行了筛选。
通过基因敲除，研究团队确定了五个可能的靶点。经过进一步筛选，他们将目光锁定在了溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）上。
下图分别是乳腺癌细胞系SUM-（左）和MDA-MB-（右）对ERX-41的反应。在没有对细胞进行任何处理时（红线），细胞活性随ERX-41剂量增加而下降；敲除溶酶体酸性脂肪酶A后（蓝线、绿线），ERX-41剂量增加对细胞活性几乎没有影响。因此研究团队推断，ERX-41的靶点是溶酶体酸性脂肪A。
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注：SUM-细胞是一种人三阴性乳腺癌细胞，MDA-MB-细胞同样是一种人源性三阴性乳腺癌细胞，但可以导致小鼠产生三阴性乳腺肿瘤，因此用于小鼠异种移植。
下图则显示，敲除了溶酶体酸性脂肪酶A的SUM-细胞（蓝线），对紫杉醇（左）和*胡萝卜素（右）的反应类似于SUM-亲本细胞（红线）对两者的反应，这说明ERX-41与溶酶体酸性脂肪酶A的结合是特异性的。
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注：紫杉醇是一种天然抗癌药物，已被证实对转移性乳腺癌、卵巢癌等癌症有效；*胡萝卜素是一种能够诱导内质网应激的物质。
内质网是蛋白质合成与折叠的场所。蛋白质折叠，即由数千个氨基酸分子组成的长链自发折叠成唯一一种稳定的结构。只有顺利完成所有蛋白质折叠，细胞才能完成分裂，癌细胞也是如此。
研究团队发现，在内质网中参与蛋白质折叠过程的溶酶体酸性脂肪酶A，与ERX-41结合后会失活，破坏蛋白质折叠，而未折叠或错误折叠的蛋白质的堆积则会导致癌细胞的内质网的压力增大，出现内质网应激(ERstress)。持续的、严重的内质网应激则通过诱导癌细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死性凋亡以及免疫原性细胞死亡来杀死癌细胞。具体来说，溶酶体酸性脂肪酶A与ERX-41结合降低了癌细胞中多个与蛋白质折叠有关的内质网驻留蛋白（ER-residentproteins）的表达，从而阻断了蛋白质折叠，造成细胞的内质网应激，最终导致细胞死亡。
试验诱导癌细胞内质网应激（右）截图来源：参考文献[1]
研究通讯作者Jung-MoAhn说，他们花了很多年时间，才准确找出哪种蛋白质受到ERX-41的影响。“我们走过很多死胡同，但我们没有放弃。”
参考文献
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