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前言
近日，不少网友分享通过司美格鲁肽（索马鲁肽，Semaglutide）注射液减肥的体验，“减肥记录第二针第四天55.5kg，一个半月已减10斤”，那么司美格鲁肽究竟是啥神器，可以成为肥宅快乐药在小红书、微博、知乎等社交平台上出圈？其实司美格鲁肽是针对胰高糖素样肽-1受体(GlucagonLikePeptide-1Receptor，GLP-1R)靶点研发出的一种GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物，GLP-1是多适应症靶点，接下来，菌菌就跟大家聊聊GLP-1你最想知道的那些事儿！
什么是GLP-1？
20世纪60年代，国外学者在研究糖尿病时发现：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种神秘物质。到了80年代，人们解开了前胰高血糖素（Proglucagon）的氨基酸和基因序列。可以看到，胰高血糖素并不是由单一的一条基因表达，而是嵌合在一个更大的基因中，当这个大基因表达出一个大肽链（称激素前体）以后，再由特定的酶进行切割，经过翻译后修饰最终获得不同生物活性的片段。Proglucagon主要在肠道、胰腺和后脑表达。肠道和大脑细胞中含有前蛋白转化酶1（PC1），能够将proglucagon切割成Glicentin，Oxyntomodulin，GLP-1，GLP-2和IP-2，而胰岛细胞中含有前蛋白转化酶2（PC2），能够将proglucagon切割成Glucagon和MPGF（图1）[1]。从而发现这种神秘的物质是由肠道内分泌细胞如L细胞分泌的一种天然多肽降糖激素（即“肠促胰素”）[2]，其主要成分是胰高糖素样肽-1（（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）[3]，人体血液中的GLP-1主要是通过肠道分泌而来。
图1人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表达的片段
GLP-1的生理作用是什么？
GLP-1主要由肠道L细胞分泌，当肠道受到营养素的刺激，则会大量分泌GLP-1。GLP-1发挥作用依赖于其受体——胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)。GLP-1R广泛地分布在身体各个组织（图2）。GLP-1通过对GLP-1R的靶向作用在人体的多种部位发挥作用[4]。
在大脑中，GLP-1能够降低食欲，并减弱对某些食物的成瘾性行为，可以用于肥胖治疗，这也是GLP-1R成为肥胖症治疗的明星靶点、火速出圈的原因。
在肠道内，GLP-1能够刺激隐窝细胞的分裂增殖，起到肠道促生长的作用。肠道上皮内淋巴细胞在GLP-1的作用下，可减弱炎症反应，保护肠道组织。
在心血管系统中，GLP-1R也有表达，GLP-1能够提高心率，增加心输出量，具有心脏保护的功能。
在胰腺α细胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β细胞中，GLP-1可促进胰岛素的分泌，二者共同降低血糖，这使得GLP-1R成为治疗糖尿病的重要靶点之一。
GLP-1所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。已知GLP-1能增强正常和糖尿病动物及人的葡萄糖依赖性胰岛素分泌[5-6]，通过肠促胰岛素效应，限制餐后血糖波动。但是，在生理状态下，GLP-1在血液循环中仅能存活1～2min，随后会被二肽基肽酶4（Dipeptidylpeptidase-4，DPP4）分解而失去活性。因此，天然GLP-1在临床治疗的使用上空间有限，为了克服易降解的难题，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物应运而生。
图2GLP-1的生理作用
什么是GLP-1受体激动剂？
GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素，通过激动广泛分布的GLP-1受体发挥治疗作用，极易降解。但GLP-1的发现给糖尿病、肥胖提供了一个全新的思路。经过不懈的努力，科研工作者研发出可供临床药用的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物。作为一种新型降糖药物，GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，但不容易被酶降解、作用维持时间明显延长，因而能够较好地满足临床治疗需要。
星耀小TIP：受体激动剂是一种能与受体结合并使受体兴奋的药物,它可以显示相应的生理效应,也可以表现为药物效应。其主要特征是受体激动剂具有强烈的亲和力和内源性活性,可以通过受体兴奋发挥最大的药物作用。
一专多能——GLP-1受激动剂的突出优势
GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物的最大亮点是“一专多能”。GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物除了在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（具体可见NASH治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活）、心血管疾病和神经系统疾病治疗中发挥不同作用，还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢，目前关于GLP-1的治疗和潜在价值已经成为研究热点。大量流行病学研究结果证实，超重和肥胖是诱发血脂异常、非酒精性脂肪肝(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)、代谢综合征(Metabolicsyndrome，MetS)、心血管疾病(Cardiovasculardisease，CVD)、2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)、慢性肾病、多囊卵巢综合征(Polycysticovarysyndrome，PCOS)、睡眠呼吸暂停、中风和癌症等一系列疾病的重要危险因素，大大增加了它们的致病风险[7-9]。所以，从疾病的关联性角度看，GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物拥有众多适应症、成为炙手可热的研发对象是有理可据的。
GLP-1受激动剂的研究现状
目前，全球共有10款单独使用的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物获批上市（表1），主要包括替尔泊肽（Tirzepatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格鲁肽（Semaglutide）、利司那肽(Lixisenatide)、度拉糖肽(Dulaglutide)；贝拉鲁肽(Beinaglutide)、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)等。治疗领域包括糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝炎。其中有2款来自中国，一个是豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一个是仁会生物的贝那鲁肽（Beinaglutide），分别于年和年在国内获批上市[10]。
表1GLP-1受激动剂/GLP-1类似物全球上市药物
随着专利到期，仿制药的黄金时代爆炸式到临，不少上市药企都将目光聚焦在GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物赛道，提前布局研发。司美格鲁肽注射液的核心专利到期时间为年3月，仍有三年半，但国内仿制最高已到3期；利拉鲁肽注射液的主要专利到期时间为，国内仿制最高已到3期。耀海生物基于多年微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务的经验，具备GMP级别重组GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物的生产服务能力：生产周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求。以期成为众多生物企业在GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物赛道的助跑员！详情请查看业务介绍
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GLP-1受体激动剂的难点及其对策
GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物的最大难点就是过短的半衰期，目前的激动剂从总体结构上看都属于GLP-1类似物，即便是艾塞那肽也和GLP-1具有一半以上的同源性，它们的不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。
图3不同药物提高半衰期的策略
（1）防止DPP-4降解这是最常用的方法，它的策略是在第二个N端氨基酸位置（Ala8）进行修饰，以防止DPP-4降解。这种结构修饰已应用于艾塞那肽、利司那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等。
（2）与白蛋白结合GLP-1分子与人类白蛋白融合增加了GLP-1的水解稳定性，并减慢了肾脏清除，半衰期延长到h。白蛋白以pH依赖的方式与新生儿Fc受体（FcRn）结合，从而避免被降解。药物被内皮细胞内吞后，由于内吞体中为弱酸性，白蛋白与FcRn结合，GLP-1跟随白蛋白从溶酶体中分离出来，并返回质膜，再次进入全身循环（图4）。
图4白蛋白与IgG通过FcRn逃避降解（GLP-1融合到白蛋白或IgG可延长半衰期
（3）脂肪酸酰化通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化，促进分子自缔合，从而延长药物从注射部位的扩散时间，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）发生可逆的非共价结合，减缓肾脏清除。该策略已应用于利拉鲁肽和司美格鲁肽，半衰期分别达到12h和h。
（4）聚乙二醇化聚乙二醇（PEG）是一种水溶性惰性聚合物，可降低药物的肾脏清除率，延长半衰期，此外，还能增强水溶性，防止蛋白质水解。PEG和药物分子之间的连接可以是稳定的，也可以是可降解的，后者通常用于前药。最重要的是，它不影响结合蛋白的折叠稳定性。豪森的洛塞那肽（PEG-Loxenatide）用的就是这种策略。
（5）与Fc融合前面已经讲到GLP-1与白蛋白融合，能够逃避溶酶体降解。类似的方法，将GLP-1与IgG融合能够达到同样的的效果（图5）。这一策略已应用于度拉糖肽，即将两个GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同时由于分子量的增加，减少了肾脏消除。
（6）缓释剂Bydureon?（阿斯利康）是艾塞那肽的缓释（ER）制剂，只需要一周一次给药。通过将艾塞那肽（exendin-4）掺入直径为0.06mm的可生物降解微球中实现缓释，该微球包含50:50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG）聚合物和蔗糖。在人体内，PLG聚合物通过酯键的非催化水解缓慢降解为乳酸和乙醇酸，最终以二氧化碳和水的形式消除。
（7）口服制剂多肽药物一般无法口服，因为胃酸会直接将其降解，但司美格鲁肽实现了突破。在Rybelsus?（诺和诺德）中，Semalutide与N-[8-（2-羟基苯甲酰）氨基辛酸钠（sodium,8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate，SNAC）形成非共价连接，SNAC保护多肽免受酶和酸的降解，并加速其在胃中的定点释放和吸收（图5）。耀海生物基于高标准的生产流程，一流先进的设备配置、完善的质量管理及无菌保障体系，具备无菌制剂GMP生产服务能力（覆盖不同药物开发阶段，包括临床注册批、临床批样品及上市产品）。详情请查看耀海生物无菌制剂生产服务丨赋能全球合作伙伴，助力其产品加速商业化进程。
图5SNAC协助司美格鲁肽穿过胃壁
小结
“一专多能”的GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病等治疗领域中发挥不同作用。GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物的仿制药、创新药、复方制剂具体广阔的市场前景。耀海生物具备多项GMP级别重组GLP-1受激动剂（GLP-1RA）/GLP-1类似物CDMO服务经验，以期成为相关生物企业在GLP-1RA赛道的助跑员！
参考文献：
[1]DruckerDanielJ.,HabenerJoelF.,HolstJensJuul.Discovery,characterization,andclinicaldevelopmentoftheglucagon-likepeptides[J].JournalofClinicalInvestigation,,(12).
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[4]TanQiming,AkindehinSeunE.,OrssoCamilaE.,WaldnerRichelleC.,DiMarchiRichardD.,MüllerTimoD.,HaqqAndreaM..RecentAdvancesinIncretin-BasedPharmacotherapiesfortheTreatmentofObesityandDiabetes[J].FrontiersinEndocrinology,,13.
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