新媒体求职招聘微信群 http://cgia.cn/news/chuangyi/1592214.html点评
林圣彩（中国科学院院士）责编
兮谷氨酰胺是人体内含量最丰富的自由氨基酸，也是生物合成中碳源和氮源的重要提供者，多数肿瘤细胞的生长和增殖依赖于谷氨酰胺代谢，缺乏谷氨酰胺会引起细胞凋亡，但其机理尚不甚清楚。年4月4日，厦门大学生命科学院李勤喜课题组在MolecularCell杂志在线发表了题为FilamentousGLS1promotesROS-inducedapoptosisuponglutaminedeprivationviainsufficientasparaginesynthesis的研究论文。该研究首次报道了谷氨酰胺缺乏能够诱导谷氨酰胺酶（GLS1）形成杆状多聚体进而促进细胞凋亡的机理。GLS1是谷氨酰胺代谢的关键酶，GLS1的表达在多种肿瘤中显著上调，因此抑制该酶被认为是肿瘤治疗的潜在策略，并基于此开发了一系列GLS1的抑制剂。然而令人惊讶的是，研究人员发现GLS1在谷氨酰胺缺乏时，不是维持细胞存活，反而是促进细胞的凋亡。机理研究显示，GLS1是线粒体内谷氨酸浓度的感受器。细胞处于谷氨酰胺饥饿时，线粒体内谷氨酰胺衍生的谷氨酸浓度降低。当谷氨酸浓度低于一定阈值时，GLS1从二聚体形式转化为一种微米级别的杆状聚合物。GLS1形成杆状结构后，其与谷氨酰胺的亲和力增强了11倍，其活性增强了惊人的36倍。GLS1超活性多聚体将细胞内已经稀少的谷氨酰胺转化为谷氨酸，导致谷氨酰胺的耗竭。谷氨酰胺的不足阻碍了天冬酰胺合成，并进一步抑制了线粒体基因组编码蛋白质的翻译，导致电子传递链受损、线粒体ROS的过量累积和细胞凋亡。综上，该研究揭示了GLS1通过感受其产物浓度进行结构重塑，从而启动细胞死亡的一种细胞应激性反应途径（图1）。有趣的是GLS1形成杆状结构后，其与底物的亲和力及酶活性显著增强，这种变化在进化上可能是为了保证细胞在谷氨酰胺不足时仍能对其进行有效利用。然而，防不胜防的是这种变化加重了谷氨酰胺的缺乏，最终导致了细胞死亡。该现象为生命活动在极端应激条件下出现顾此失彼窘境提供了一个典型例子。图1.GLS1聚合成杆状结构促进谷氨酰胺饥饿诱导的细胞凋亡值得注意的是，在胰腺癌和胃癌等临床实体瘤内肿瘤血管和营养供应不足的区域，大量GLS1以杆状多聚体的形式存在。更重要的是，在肿瘤细胞中过表达两个持续性形成杆状结构的突变体GLS1SC或GLS1KA，都几乎完全消除了癌细胞的增殖和体内移植瘤的生长（图2）。这一结果表明GLS1杆状多聚体的形成是肿瘤细胞的一个致命弱点，人为操纵GLS1杆状多聚体的形成可能是一种新兴的肿瘤治疗策略。图2.GLS1杆状多聚体的形成能强烈抑制移植瘤的生长厦门大学生命科学学院江彬助理教授、张佳助理教授和博士研究生赵国辉为论文的共同第一作者，李勤喜教授为论文通讯作者。专家点评林圣彩（厦门大学生命科学学院教授，中国科学院院士）能源物质匮乏是机体组织细胞时常面对的问题。探索细胞感知特定能源物质匮乏，并做出相应的应激反应的机理是生命科学研究的重要命题。该研究不仅发现了GLS1的结构和功能受产物负反馈调控，而且揭示了其通过感受产物浓度进行结构重塑，进而决定细胞命运的应激性反应途径，有重要的理论意义。当然，该研究提出利用这种应激反应开发相应的抗肿瘤策略也是一种全新的思考。原文链接：
