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激动性抗CD40抗体治疗恶性肿瘤的特点及 [复制链接]

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摘要

分化簇40(CD40)介导许多免疫活动。临床前研究表明,CD40的激活可以在体内的几种肿瘤模型中产生巨大的抗肿瘤效应,这为在癌症免疫治疗中使用CD40激动剂提供了理由。到目前为止,已经在临床试验中研究了几种针对CD40的潜在的激动性抗体。早期临床试验表明,与CD40激动剂相关的不良事件主要是暂时的和临床可控的,包括细胞因子释放风暴、肝*性和血栓栓塞事件。在某些肿瘤中观察到CD40单药治疗或联合治疗的抗肿瘤作用。然而,这些抗肿瘤的影响一直是适度的。本综述旨在提供这些激动剂临床结果的最新细节,并进一步研究CD40激活与化疗、放疗、靶向治疗和免疫调节剂结合的策略。此外,应识别生物标记物,以监测和预测反应,并通知抗性机制。

项目简介

分化簇40(CD40)属于肿瘤坏死因子(TNF)/TNF受体(TNFR)家族,是一种个氨基酸,45-50kDa的跨膜糖蛋白(1,2)。在生理条件下,CD40主要表达在各种抗原呈递细胞(APCs)的细胞膜上,包括树突状细胞(DCs)、B细胞和单核细胞-巨噬细胞(3)。它也可以在非免疫细胞上表达,包括内皮细胞、上皮细胞、造血祖细胞、血小板(4,5)以及肿瘤细胞(6,7)。

CD40的天然配体(CD40L,也称为CD,TRAP或T-BAM),也属于TNF/TNFR家族,是一种34-39kDa的II型整体膜蛋白,主要在炎症条件下由活性CD4+T辅助细胞表达。先前的研究已经表明,缺乏跨膜区域的CD40L的可溶性形式,具有类似于跨膜形式(8,9)的生物活性。

CD40和CD40L之间的相互作用对于产生一系列全身免疫炎症反应至关重要。这包括免疫球蛋白的类别转换和亲和成熟;细胞因子的分泌;B细胞的生存、增殖、分化和粘附;以及记忆B细胞生成和生发中心(10)的发展。此外,CD40细胞内信号诱导许多外体内转化细胞凋亡,如乳腺癌和血液恶性细胞(6,7)。

随着单克隆抗体靶向程序性细胞死亡蛋白(MAbs)/程序性细胞死亡配体(PD-L1)在癌症治疗中的成功,抗体的免疫调节被认为是促进抗癌反应的一种有吸引力的方法(11),CD40是一种正在出现的免疫治疗靶点,在人类免疫中发挥关键作用。广泛的临床前研究已经证明,CD40结扎通过跨各种淋巴样(12,13)和实体肿瘤的几种潜在机制来刺激抗肿瘤免疫(14-16)。

迄今为止,临床研究已经研究了几种抗CD40mAbs。在此,我们概述了CD40/CD40L的生理学和免疫学背景,强调了抗CD40mAbs治疗恶性疾病的临床结果。

CD40/CD40L的结构

人类CD40基因位于20q11-13染色体上,编码个氨基酸的多肽链,包括个氨基酸残基的胞外区域、22个氨基酸残基的跨膜区域和62个氨基酸残基(17)的胞质内区域。由于CD40在细胞质尾部缺乏固有的激酶活性,该信号主要通过招募TNFR相关因子(TRAFs)来转移,后者是细胞质适配器分子(18)。TRAF三聚体专门招募酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶来启动快速蛋白磷酸化,从而激活下游信号转导通路,包括磷酸肌苷酸3激酶(PI3K)、p38/丝分裂原激活蛋白激酶(38MAPK)、核因子-κB(NF-κB)和c-六月-NH2激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶通路(19-22)。

人类CD40L基因位于X染色体Xq26.3-Xq27.1上,有5个跨越12-13kb的外显子,其DNA由bp的编码个氨基酸的读取框架组成,包括22个氨基酸残基的胞质内区域、个氨基酸残基的胞外区域和24个氨基酸残基的跨膜区域,其具有信号和锚定功能(23,24)。CD40配体氨基酸序列与其他TNF基因家族成员的细胞外区域的氨基酸序列具有同源性,如TNF-α和组织生长因子-β具有同源性。CD40L具有位于细胞外的羧基末端,是一种缺乏氨基末端信号肽的II型膜蛋白。有两种可溶性形式的CD40L(31和18kDa),它们保留了结合CD40并引出以同源三聚体(25)形式存在的信号的能力。

CD40/CD40L的生理作用

与其他TNFR共刺激靶点不同,CD40主要在包括b细胞、巨噬细胞和单核细胞(3)在内的APCs上表达。此外,CD40也存在于非免疫细胞上,如内皮细胞、上皮细胞、造血祖细胞和血小板以及各种肿瘤细胞,包括恶性淋巴瘤细胞、白血病细胞和固体肿瘤细胞(4-7)。

CD40/CD40L通路的关键生理功能是通过CD40连接到树突细胞(DCs)上介导的。CD40L与CD40结合导致DC的激活,包括通过上调其他共刺激分子的表达[主要组织相容性络合物(MHC)ICI类、CD58、CD80/86和CD70]和下调免疫抑制分子如PD-L1(19-21)的表达来提高其抗原呈现能力。它还产生促生存信号,并增加白细胞介素(26-28)对各种细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-12、TNF-α和干扰素(IFN)-γ的释放,从而进一步增强细胞*性反应,防止免疫耐受性诱导。

CD40L与CD40的结合也会激活巨噬细胞,直接杀死肿瘤细胞(29),并导致IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ和一氧化氮(27)的分泌。这些细胞因子介导促炎反应,对巨噬细胞交叉启动和细胞*性功能(30,31)至关重要。

CD40的结扎激活静息的B淋巴细胞,并使这些细胞分化为分泌质细胞或记忆B淋巴细胞,但抑制活性B淋巴细胞(32)的生长和免疫球蛋白的产生。活化的B淋巴细胞的分化路径部分依赖于CD40的激活程度。短期CD40L暴露可将B细胞分化为浆细胞淋巴细胞,而长期CD40L暴露可产生CD40+记忆B淋巴细胞(33)。先前的一项研究发现,CD40刺激的B淋巴细胞可以延长体内(34)记忆B淋巴细胞的寿命。此外,由CD突变/功能障碍引起的X-连锁超免疫免疫缺陷综合征患者不能进行免疫球蛋白类转换(35)。

CD40/CD40L通路在恶性肿瘤中的作用

CD40在~%的恶性B细胞瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和多发性骨髓瘤)(36)上表达。CD40也可以在70%的恶性上皮肿瘤(包括乳腺癌、鼻咽癌和直肠癌)(36)的细胞表面被识别出来。

CD40通路的激活在癌症(12,37)中有不同的作用。CD40通路的激活已被证明可以增强宿主抗肿瘤免疫反应和/或直接诱导肿瘤细胞凋亡,特别是在伯基特淋巴瘤的原发性高级B细胞淋巴瘤、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或爱泼斯坦-巴尔病*驱动型淋巴瘤(12,38)模型中。CD40结扎的促凋亡效应与TNF超家族(39)的细胞*性配体的激活有关。然而,在一些低级别的B细胞恶性肿瘤中,如卵泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病,刺激CD40通过诱导Bcl-x和Bfl-1/A1的生存蛋白如Bfl-1/A1和FLICE抑制蛋白(44,45)的下调,促进恶性转化、肿瘤增殖、淋巴瘤发生和抗化疗性(39-43)。总的来说,这些研究强调,CD40通路的激活可以发挥凋亡或促进生存效应,这取决于涉及(10)的癌细胞的类型和分化状态。因此,在临床试验中应注意排除那些临床前试验表明CD40通路的激活可导致肿瘤进展的肿瘤。

临床前实验和临床观察都表明,肿瘤细胞可以干扰免疫反应,抗肿瘤免疫的激活不足,如MHCI类表达减少和/或粘附或附件/共刺激分子和缺乏肿瘤抗原呈现可能促进肿瘤进展(42)。CD40通路的激活可以增加抗原呈呈,增强细胞*性活性和细胞因子分泌,从而增强宿主的抗肿瘤免疫效应(46)。

针对CD40进行癌症治疗的激动性抗体的概况

作为癌症治疗的靶点,CD40可通过临床研究(47)下的3种方法激活:重组人CD40L、腺病*载体表达的CD40L和激动性抗CD40mAbs。

由于其对免疫系统和肿瘤细胞的作用,激动性抗CD40抗体已被研究为新的癌症免疫治疗靶点,在动物模型和癌症患者中显示出有效的抗肿瘤免疫反应(13,48-50)。每一种激动性抗CD40mAbs都具有独特的特性,包括与CD40的独特的结合亲和力、抗体同型、Fc修饰和激动性效应(表I)。然而,目前(51)对哪种激动剂最适合癌症治疗尚无共识。

值得一提的是,这些抗体产生激动剂的产生机制并不完全相同。在小鼠模型中,通过增加APXM的结合亲和力,提高CD40激动剂的效力可以增强CD40激动剂的IgG1Fc结构域工程。相比之下,IgG2mAb的激动作用,如CP-、,被认为是由其独特的铰链构象(54,55)提供的。最近的一项研究表明,铰链刚性和选择性FcγR结合亲和力在调节抗体激动剂功能(56)方面都至关重要。此外,其他研究表明,结合位点在确定CD40mAb激动活性方面很重要,因为膜CRD1结合在结合位点比近端(57)时表现出更强的激动活性,结合表位特异性和激动活性之间的关系在TNFRs中不同,需要根据(58)逐个解决。

抗CD40mAbs治疗恶性肿瘤的临床研究

迄今为止,各种激动抗CD40mAbs正在临床试验中,作为单种治疗或与其他药物联合研究(51、59-65)。所有这些激动的抗CD40mAbs都处于发育早期阶段(表二)。

cp-,

CP-,(现在授权给罗氏诊断公司,名为RO或赛利鲁单抗)是一种完全人源化的单克隆IgG2抗体,以极高的亲和力结合CD40(Kd为0.4nmol/l)(66,67)。CP-,在临床前研究中被证明是CD40的强激动剂,而不引起抗体依赖性细胞介导的细胞*性(ADCC),抗体通过激活宿主白细胞效应细胞来诱导靶裂解的机制,或补体依赖性细胞*性,级联的补体相关反应导致靶裂解(67,68)。

在第一个人类研究(66)中,对29例晚期实体恶性肿瘤患者进行CP-作为单药治疗。共研究了6个剂量水平,范围从0.01到0.3mg/kg。本试验中的剂量限制*性(DLT)为静脉血栓栓塞(0.3mg/kg组)、3级头痛(0.3mg/kg组)和血清转氨酶的3级短暂升高(0.2mg/kg组)和0.2mg/kg被宣布为最大耐受剂量(MTD)(66)。CP-,耐受性良好,表现出良好的抗肿瘤活性,特别是在黑色素瘤患者中。4例晚期恶性黑色素瘤患者获得部分反应(PR),1例患者对14个月(66)继续有反应。药效学上,CP-、可诱导外周CD19+B细胞快速和暂时的下降,以及APC(66)上CD86表达的上调。

根据CP-,的临床药效学特性,为另一期试验设计了每周用药时间表,对27例多个晚期实体肿瘤患者进行。每周的MTD为0.2mg/kg,患者的CP-,耐受性为良好。与单剂量研究的结果相比,50%的患者的CD4+和CD8+T细胞显著减少,这表明频繁服用CP-,会导致免疫过度刺激,从而导致适得其反的外周T细胞消耗。本试验中没有患者获得部分反应或完全反应,26%的患者获得稳定疾病(SD)。该结果表明,癌症治疗(69)的1周的剂量间隔太短。

来自多个临床前模型的数据表明,通过与其他治疗方法的结合,免疫激活可以协同增强,包括化疗、治疗性肿瘤疫苗、Toll样受体的激动、细胞因子治疗和阻断免疫检查点抑制剂(70-74)。因此,进行了一些研究来研究CP-,与其他药物的联合治疗。到目前为止,有三项研究研究了CP-,与恶性肿瘤的化疗。

一项剂量增加研究研究了CP-、与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期固体肿瘤(60)。共有32例患者入选本试验,其中25例患者患有转移性黑色素瘤。CP-,的MTD为每3周建立0.2mg/kg,因为在该剂量水平下观察到两个DLT(3级细胞因子释放综合征和短暂性缺血发作)。这种联合治疗对晚期实体肿瘤患者被认为是安全的。然而,在30个可评估的受试者中,有6个(20%)的PRs是最佳反应,因此该研究未能表明联合治疗的疗效明显优于化疗(60)。

另一项Ib期研究表明,在15例0.15mg/kg的剂量下,CP/,联合顺铂/培美曲塞患者是安全和可容忍的。本试验的疗效结果包括6例PR(40%)和9例SD(53%),这与仅进行化疗的结果相似。

第三项研究对22例单纯化疗的晚期胰腺导管腺癌(PDA)患者进行。受试者每3周服用0.2mg/kg剂量的CP-,和标准护理的吉西他滨的耐受性良好。客观反应率(ORR)为19%,无进展生存率(PFS)为5.2个月,中位总生存率为8.4个月(60)。在FDG-PET/CT成像指导下,作者发现一些病变有反应,另一些在治疗期间无反应,表明治疗反应为异质(59)。

进一步的研究研究了CP-,和其他免疫调节剂。一项研究研究了CP-,与特雷默单抗,一种抗细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)mAb,用于治疗转移性黑色素瘤患者。与单种药物相比,联合治疗的*性没有增加。此外,在本试验(75)中,ORR为27.3%和两个完全反应(CRs)非常有效。相比之下,在三期研究(76)中,震颤利安定单药法治疗晚期黑色素瘤的ORR为10.7%。

有几个正在进行的早期阶段的试验来进一步研究CP-,和其他生物药物的联合疗法的潜力。一项研究旨在评估金刚珠单抗,一种针对集落刺激因子1受体(CSF1R)的单克隆抗体,与CP-,联合给予局部晚期或转移性实体肿瘤的参与者(临床试验标识符:NCT)。另外两项试验研究了CP-、结合伐妥珠单抗,伐妥珠单抗(抗血管生成素2和血管内皮生长因子(VEGF)或贝伐珠单抗,抗VEGF)(临床试验标识符分别为NCT和NCT)。一项研究CP-,联合吉西他滨在可切除的PDA中的新辅助应用的临床研究目前正在进行中(临床试验标识符:NCT)。

达妥珠单抗

达妥珠单抗,又名SEA-40或SGN-40,是由西雅图遗传学公司开发的一种人源化CD40靶向IgG1mAb。作为一种弱激动剂(Kd≈1nmol/l),达妥珠单抗在体外(77)不会阻止CD40/CD40L的相互作用。达妥珠单抗设计为灰糖化IgG1格式,以改善ADCC电位(78)。临床前结果表明,乙妥祖单抗通过ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和直接凋亡信号(77,79)诱导体内非霍奇金淋巴瘤细胞的凋亡。

达妥珠单抗对44例复发性或难治性晚期多发性骨髓瘤患者进行了首次人类内部研究。患者对达妥珠单抗的耐受性良好。MTD的测定浓度为12mg/kg/周。无患者达到CR或PR,本试验观察到的最佳临床反应为9例(62)患者的SD。

达妥珠单抗对50例复发/难治性非霍奇金淋巴瘤亚型患者进行了另一一期试验。本试验采用五个组的给药品内剂量递增计划,每周最大剂量为8mg/kg。在安全性方面,本试验中达妥珠单抗的长期治疗一般耐受性良好。ORR为12%,其中一名复发DLBCL患者为1年(80)。接下来,进行了一项二期研究,以评估达妥珠单抗对46例复发性DLBCL患者的疗效和安全性。本试验的受试者接受了12周期达妥珠单抗;ORR为9%,疾病控制率为37%,这表明未选定的复发DLBCL(64)患者达妥珠单抗作为单药治疗的活性适中。

在体内将乙妥曲抗与利他昔单抗等其他药物联合使用时,观察到协同效应,这为与乙妥曲单抗联合治疗提供了理由。在一项试点的Ib阶段的研究中,研究了达妥珠单抗联合利妥昔单抗、利妥昔单抗和吉西他抗的治疗方案。本研究的完全反应率为20%,部分反应率为27%(81)。由于这一疗效结果,进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验,以调查例复发或难治性DLBCL患者的达妥珠单抗或安慰抗、利妥昔单抗联合伊福磷福胺、卡铂和依托泊苷化疗。无效分析未能证明达妥珠单抗组的CR率更好(治疗组为36%,安慰剂治疗组为42%),这结束了研究注册(63)。

芯片组:7/4

ChiLob7/4(英国南安普敦大学)是一种嵌合体激动剂抗CD40IgG1抗体。临床前研究表明,Chilob7/4能够抑制各种表达CD40的人恶性淋巴瘤和上皮细胞系(82)的生长。对28例CD40阳性的实体肿瘤或淋巴瘤患者进行了I期研究。研究表明,Chilob7/4的耐受性良好。MTD每周mg4剂,观察稳定疾病患者(83)。CD40染色强度与疾病稳定无关。

其他一些激动性CD40mAbs目前正在临床试验中进行研究。ADC-由鳄鱼生物科学公司赞助,是一种全人类激动性抗CD40Igg1mAb,对CD40具有高亲和力(Kd=0.01nM)。一项临床前研究表明,在膀胱癌模型(84)中有显著的抗肿瘤反应。一个剂量递增的一期试验正在招募患有晚期实体肿瘤的受试者(临床试验标识符:NCT)。共23名患者接受静脉ADC-治疗(75g/kg)(22.5g/kg至g/kg)。本研究表明,在临床相关剂量下使用ADC-具有良好的耐受性。观察到药效学反应,如外周血中B淋巴细胞水平下降和细胞剩余B淋巴细胞上表面激活标记CD86的过度表达。

其他激动性CD40抗体

CDX-,由Celldex治疗公司开发,是一种人类IgG2抗体,刺激CD40信号,不需要交联或FC受体相互作用(85)。该药物目前正在一期临床研究。

ABBV-(AbbVie,Inc.)是一种抗CD40/抗介皮素双特异性抗体,正在一期试验中进行测试,用来治疗晚期实体肿瘤,包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素癌和胰腺癌,作为单药治疗或联合其他免疫疗法(抗PD-1和抗OX40抗体)(86)。预计主要完工日期为年。

由APXM开发的APXM是一种针对CD的MAbIgG1/kmAbCD40(87)。一项临床前研究表明,APXM在小鼠(KD=0.12nM)和猴子(KD=0中高亲和力结合(KD=0.37nM)。年,首次针对实体肿瘤患者(临床试验标识符:NCT)。试验于年底完成,没有报告结果。年,启动了三项Ib/II期研究和一项II期研究,研究APXM结合免疫检查点抑制剂或化疗对各种实体肿瘤的安全性和潜在疗效,包括APXM联合彭布鲁瑞单抗治疗转移性黑色素瘤(临床试验标识符:NCT)、APXM和尼伏单抗治疗实体肿瘤(临床试验标识符:NCTN),APXM联合化疗治疗转移性胰腺癌(临床试验标识符:NCT),与APXM联合化疗治疗可切除的食管/胃食管癌(临床试验标识符:NCT)。年,启动了三个第一阶段的研究。一项研究(临床试验标识符:NCT)研究了APXM和抗拮抗剂相结合克服PD-1/PD-L1阻抗性的潜力。另一项研究(临床试验标识符:NCT)研究了APXM治疗小儿中枢神经系统肿瘤的治疗潜力。此外,一项创新性研究(临床试验标识符:NCT)研究了APXM与疫苗(NEO-PV-01)在晚期黑色素瘤患者中的潜在协同效应。年,局部晚期直肠腺癌患者以有或无APXM的II期随机多中心试验开始进行新辅助治疗。这些试验在写作的时候仍在进行中。

抗CD40激动性抗体的安全性及临床耐受性

目前,大多数激动性的抗CD40抗体已被证明作为单种药物和联合治疗实体肿瘤和血液学恶性肿瘤(47,50)时都具有良好的耐受性。然而,由于大多数激动性的抗CD40抗体正处于早期发育阶段,这些药物的安全性信息尚未得到充分的研究。与CP-、相关的不良反应是一种完全人源化的IgG2抗体和一种短暂的1~2级细胞因子释放抗体(CRS)。这种综合征发生在输液后几分钟至数小时内,其特点是各种寒战、剧烈疼痛、皮疹、恶心、发热、发烧、呕吐、肌肉疼痛和背痛。在一项针对CP-,的人类第一阶段研究中,在55%的患者中发生的CRS被作者认为不是过敏反应或过敏反应,因为在受试者(66)中观察到正常的血清色蛋白酶水平。CP-,与血清中TNF-α和IL-6的急性升高相关。在大多数情况下,该综合征可在24小时内用多西胺治疗解决。与CP-,相似,弱激动性人源化IgG1抗体达妥珠单抗,在首次人体试验中显示输液一天内CRS的总发生率很高(41%),但药物一般耐受性良好。

CP-,的另一个主要安全问题是与剂量相关的血液学*性,如外周淋巴细胞、单核细胞和血小板的减少。在CP-,的临床试验中观察到3-4级淋巴细胞减少和血小板减少。在达妥珠单抗的人类研究中观察到3级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。每周服用CP-,可能会导致长期的淋巴细胞减少。

在CP-,的两个I期临床试验中,观察到D-二聚体水平的瞬态升高和2例肺栓塞病例(4级血栓形成:其中1例来自单剂量表,1例来自每周剂量表)。

注射CP-、和达妥珠单抗后,天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆红素短暂升高,表明两种药物具有肝氧性。一项对CP-,每周剂量表的研究表明,大多数患者在下次输注时肝脏酶异常恢复到基线。一项人类对达妥珠单抗的研究表明,肝转氨酶的升高无症状,与胆红素的显著变化无关。

研究结论与展望

在许多癌症环境中,APC功能障碍仍然是一个限速的生物学问题。用激动剂靶向CD40,通过ADCC/ADCP招募先天免疫效应器来增强APC功能并间接调节宿主免疫细胞,被认为是一种很有前途的治疗癌症的方法。迄今为止,早期的临床试验表明,抗CD40抗体的临床活性有限,也没有严重的免疫相关的自身免疫性样*性,无论是作为单一疗法或联合其他治疗。因此,针对CD40进行癌症治疗的组合策略需要在精心设计的临床试验中进行进一步的研究。

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