糖尿病是一种以胰岛β细胞损伤、胰岛素绝对或相对缺乏为特征的代谢疾病。糖尿病防治是我国卫生事业的重大挑战［１］。运动对糖尿病患者具有改善ＩＲ、降低大血管病变风险、增加胰岛β细胞的胰岛素分泌等多方面益处，是糖尿病治疗的基础［２］。由于在运动中及运动后，循环中的葡萄糖大量进入骨骼肌等组织以满足能量需求及糖原再填补，导致血糖快速下降，而糖尿病患者的血糖稳定机制存在缺陷，较常人容易发作运动性低血糖（ＥＡＨ），即运动中及运动后出现的低血糖，使运动疗法难以发挥最大效用。ＥＡＨ是糖尿病患者参与运动的最大阻碍［３］。本文将对国内外学者在糖尿病ＥＡＨ的发生机制研究进行综述。
一、胰岛素调节缺陷
正常人胰岛素分泌会反应性地下降，以应对运动带来的血糖快速下降和ＩＳ提升。但是依靠注射外源性胰岛素Ｔ１ＤＭ患者和部分Ｔ２ＤＭ患者在血糖降低时，往往不能及时调整胰岛素，从而出现相对的高胰岛素血症，导致低血糖。研究［４］显示，普通胰岛素泵治疗的糖尿病患者在未补充碳水化合物情况下，需要将胰岛素基础率减少８０％，或减少餐后胰岛素用量才能防止（餐后３ｈ的３０ｍｉｎ中等强度运动）ＥＡＨ的发生。但有调查［５］显示，１６％的患者运动前后未调整任何胰岛素，６０％的患者在运动前未调整餐前胰岛素，在运动后未调整长效胰岛素的患者更高达９０％。故胰岛素的调节缺陷是糖尿病患者发生ＥＡＨ的重要原因之一。
二、反调节反应（ＣＲＲ）减退
血糖是人体组织能量的主要来源，是内环境最重要的因素之一。人体存在精密又复杂的调节机制以维持血糖稳态。在全身血糖感受系统中，下丘脑腹内侧核（ＶＭＨ）的葡萄糖感受神经元是其重要组成部分。ＶＭＨ中葡萄糖感受神经包括葡萄糖兴奋神经元（ＧＥ）及葡萄糖抑制神经元（ＧＩ），能分别被葡萄糖及其他能源物质（如乳酸等）兴奋或抑制，这些神经元通过对周围能量环境的感知，控制血糖的调节［６］。低血糖时ＶＭＨ的ＧＩ细胞兴奋，一方面上行至皮层高级神经中枢产生代谢性应激，另一方面引起交感神经兴奋，刺激胰升糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇等升糖激素分泌增加，被称为ＣＲＲ（图１）。在这个反应的作用下，肝脏、肌肉及脂肪等组织会通过糖原分解和糖异生途径生成大量的葡萄糖，以维持血糖稳定。由于对低血糖的ＣＲＲ存在缺陷，导致糖尿病患者更容易引发ＥＡＨ。研究［７］显示，当Ｔ１ＤＭ患者胰升糖素及儿茶酚胺分泌减少时，严重低血糖发生风险增加２５倍，其机制仍未完全揭示。ＣＲＲ的减退主要包含以下原因。
１．糖尿病性自主神经病变：虽然一般状态下糖尿病患者循环中的胰升糖素水平是高于正常人，但在低血糖发作时，糖尿病患者的胰升糖素分泌反而不足，且该现象往往在疾病的早期出现［８］。研究［９－１０］发现，在糖尿病发作早期，升高的血糖会选择性地损伤人与动物的胰岛交感神经，从而导致交感神经介导的胰升糖素释放障碍。这个特异性的胰岛交感神经损伤主要是由于ｐ７５神经营养因子受体介导的自身免疫攻击引起［１１－１２］。肾上腺交感神经病变较胰腺交感神经病变更缓慢，因此糖尿病早期患者ＣＲＲ减退中主要是以胰升糖素为主，而非儿茶酚胺［８］。但随着病程进展，伴有自主神经病变的糖尿病患者在低血糖时肾上腺素反应也减弱［１３］，表明自主神经病变在糖尿病患者ＣＲＲ减退中起重要作用。
２．低血糖性自主神经功能障碍：研究［１４］发现，正常人或糖尿病患者之前发作的低血糖可使再次发作低血糖时的ＣＲＲ及低血糖症状减退，甚至出现无症状低血糖，这个现象被称作低血糖性自主神经功能障碍（ＨＡＡＦ）。由于应用胰岛素及降糖药等原因，糖尿病患者容易发作低血糖，而ＨＡＡＦ的存在会导致糖尿病患者运动中血糖下降时ＣＲＲ减退，从而发作ＥＡＨ。ＨＡＡＦ被认为是不同于糖尿病神经病变的导致ＣＲＲ减退的重要机制［１５］。有研究［１６］认为，ＨＡＡＦ可能是机体的一个适应性保护机制，有低血糖发作的患者再次发作低血糖时，其意识的保持能力更好且血糖恢复更快，因低血糖而出现的致死性心律失常也减少。
ＨＡＡＦ的机制可能与以下几点相关（１）脑的能量结构改变：早先的低血糖可以导致脑的局部适应性改变，即能量摄取能力上升，以保障在再次发作低血糖时能保证脑组织的能量供应。血脑屏障上的葡萄糖转运蛋白１（ＧｌｕＴ－１）和单羧酸转运体（ＭＣＴｓ）分别是循环中的葡萄糖和乳酸等单羧酸通过血脑屏障到达脑部的通道。研究［１７－１８］显示，发生过低血糖的糖尿病个体其血脑屏障上的ＧｌｕＴ－１和ＭＣＴｓ均上调，导致再次发作低血糖时，之前发生过低血糖的个体其脑组织中糖和乳酸等能源物质浓度较未发生过低血糖的个体更高［１９－２０］，血糖感受神经元未被激活，即使外周血糖显著降低，ＣＲＲ也不会被引发［２１－２２］，从而引起ＣＲＲ减退。此外，脑内的星形胶质细胞和神经元都存储的糖原含量变化在ＨＡＡＦ发生中也扮演重要角色［２３］。研究［２４］发现，低血糖时被消耗脑组织糖原在血糖恢复后其合成量会超过原来的存储量，这个现象被称为糖原超补偿。超补偿的糖原在下次发作低血糖时能分解更多乳酸以维持局部脑组织能量环境，从而导致ＨＡＡＦ发生。
（２）脑的信息结构改变：神经传递是机体信息交流的重要途径。目前发现，有多种神经递质在ＨＡＡＦ发生发展中起重要作用，表明ＨＡＡＦ是一个复杂的神经－内分泌反应，其中牵涉到多种神经能细胞互相作用，但其确切路径仍待探明。
①γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）。ＧＥ神经元是ＧＡＢＡ能神经元，ＧＡＢＡ在ＨＡＡＦ中扮演中心位置的抑制角色。反复发作的低血糖可以导致ＶＨＭ的ＧＡＢＡ浓度上升，从而抑制ＧＩ神经元兴奋，引起ＣＲＲ减退。Ｈｅｄｒｉｎｇｔｏｎ等［２５］证实，使用ＧＡＢＡ（Ａ）受体激动剂可导致糖尿病患者在次日运动中ＣＲＲ减退，增加ＥＡＨ风险。
②去甲肾上腺素。去甲肾上腺素也是在ＨＡＡＦ中扮演重要角色的神经递质，且与低血糖发生密切相关。ＶＭＨ的局部低血糖能兴奋脑中去甲肾上腺能神经，增加组织间的去甲肾上腺素浓度［２６］。而去甲肾上腺素一方面能促进星形胶质细胞的糖原分解形成乳酸、促进ＭＣＴｓ上调以增加低血糖时ＶＭＨ的乳酸浓度［２７－２８］，另一方面可超极化眶额叶皮层外侧（ｌＯＦＣ）的谷氨酸能神经元以产生焦虑等症状表现。反复增加的去甲肾上腺素可致ＶＭＨ局部高乳酸水平和ｌＯＦＣ的β－肾上腺素受体对其脱敏，从而导致ＣＲＲ减退和无意识低血糖发生［２９］。
③β－内啡肽。内源性阿片类物质也参与了ＨＡＡＦ的发生发展，研究［３０］认为，脑组织在低血糖时释放内源性阿片类物质，包括β－内啡肽，与丘脑和下丘脑的副内侧核、弓状核等部位受体结合导致ＨＡＡＦ的发生。低血糖时用纳洛酮阻滞阿片类受体后，低血糖再次发作时ＣＲＲ有提升。此外，还有证据［３１］表明，ＨＡＡＦ发生还受高层神经中枢制约。中枢神经分泌的尿皮质激素３（Ｕｃｎ３）能与下丘脑ＶＭＨ上的促肾上腺皮质激素释放因子２（ＣＲＦ２）特异性地结合，调节能量代谢的平衡。
（３）运动性自主神经功能障碍：不同强度的运动本身也可使糖尿病患者在数小时至隔天的低血糖中出现ＣＲＲ减退［３２］，导致ＥＡＨ发生，这个现象被称为运动性自主神经功能障碍（ＥＡＡＦ）。ＥＡＡＦ与ＨＡＡＦ相似，因此，人们推测它们共享一些机制［７］。如运动与低血糖都能增高ＶＭＨ的去甲肾上腺素水平［３３］，刺激脑糖原分解成乳酸，继而介导ＧＡＢＡ增高引起ＣＲＲ减退［３４－３５］；运动与低血糖均能释放β－内啡肽分泌以影响交感－肾上腺反应，而反复升高的β内啡肽可以导致ＣＲＲ下降［３６－３７］等。
三、肝糖原不足
肝糖原分解是内生性葡萄糖的重要来源。但通常情况下，糖尿病患者肝糖原存储量较正常人低［３８］，甚至胰肾联合移植使胰岛素分泌途径最佳血糖控制良好的情况下，其糖原合成仍低于正常人［３８］。这也是糖尿病患者较常人更容易出现ＥＡＨ的原因之一。此外，肝糖原不足不仅影响其自身分解量，也影响ＣＲＲ过程中对肝糖原的调动。研究［３９］显示，血糖控制不佳的糖尿病患者其肝脏糖原合成及分解都较正常人更弱。而对狗实验研究表明，肝糖原含量对于ＣＲＲ影响可能是通过神经－内分泌方式实现的。糖原含量高且神经正常的动物组，在低血糖时其胰升糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌都显著增多，而肝糖原含量较低的一组动物，在低血糖时胰升糖素分泌几乎消失。在去除肝脏传入神经糖原含量高的动物低血糖时ＣＲＲ分泌增加现象消失。Ｗｉｎｎｉｃｋ等［４０］认为，肝糖原含量对ＣＲＲ的影响是通过肝－脑轴的神经反射实现的。
四、运动中能量底物利用异常
脂肪分解和糖异生是运动中除糖原外最重要的能量来源。但血糖控制差的糖尿病患者在运动过程中对于脂质的利用更弱，其能量代谢更倾向于利用糖，使糖原消耗增加，导致其运动能力的降低［４１］。这个现象可能与肉碱的含量有关。肉碱是长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的关键载体，其含量与脂肪分解成正比，与糖原分解成反比。研究［４２］证实，在血糖控制差的糖尿病患者中，反映脂肪氧化能力的游离肉碱比例降低，且下降程度与糖尿病病程成正相关。对糖尿病患者而言。如果血糖控制严格，相对高的血清胰岛素会抑制脂肪分解供能［４３］；而血糖控制差，会因肉碱缺乏导致脂肪分解减少。无论哪种情况，都意味着糖尿病患者在运动中的能量代谢更依赖碳水化合物。而糖尿病患者的糖原存储较正常人少，因此机体更容易发作ＥＡＡＨ。
五、小结
综上所述，糖尿病患者的ＥＡＨ是一个非常复杂的过程，涉及血糖感知、神经传递、靶器官、能量底物等多个环节、多个靶点异常的神经－内分泌调节障碍，目前仍未有一个全面揭示其内在机制的学说形成。加强对其发生机制的研究，对于防治Ｔ１ＤＭ患者ＥＡＨ，制定和推广合理安全的运动策略具有重要意义。