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中科院课题组发现选择性激动SaClpP的新型抗生素；肠球菌增强艰难梭菌的致病性；病*外壳蛋白直接激活细菌先天免疫系统
近日，上海药物所杨财广课题组在《自然》上发表论文，发现选择性激动SaClpP的新型抗生素；JosephP.Zackular研究小组发现，肠球菌增强艰难梭菌的致病；美国麻省理工学院MichaelT.Laub等研究人员合作发现病*外壳蛋白对细菌先天免疫系统的直接激活。本期最新资讯带您快速浏览近期（11月14日-11月20日）热点话题。
中科院课题组发现选择性激动SaClpP的新型抗生素
上海药物所杨财广课题组于在NatureCommunications在线发表了题为“Anti-infectivetherapyusingspecies-specificactivatorsofStaphylococcusaureusClpP”的研究论文。
该研究利用高通量筛选发现Wnt信号通路抑制剂ICG-可激动两种ClpP（这是一种原核和真核生物中高度保守的ATP依赖的丝氨酸水解酶）的酶活。通过对ICG-进行结构优化，实现了一类新骨架ClpP激动剂ZG，通过引起线粒体蛋白稳态失调发挥抗胰腺癌的作用。在构效关系研究基础上，获得了ZG的衍生物ZG，对两种ClpP的激动活性均显著提高。研究人员进一步发现ZG与SaClpP（金*色葡萄球菌ClpP）蛋白和HsClpP（人源ClpP）蛋白结合的同源空间位置具有较大差异；并基于结构差异进一步在ZG中引入手性的甲基取代，得到(R)-和(S)-ZG。生化实验表明，其可以选择性结合并激动SaClpP，而对HsClpP无明显激动活性。
在细菌水平上进一步评价两个化合物的抗菌效果，发现(R)-和(S)-ZG可以有效抑制临床多药耐药菌活性；体外杀菌实验也证实了(R)-和(S)-ZG可以在6h内有效清除病原菌；同时与利福平等联用，可以杀死造成慢性感染的持留菌。最后基于斑马鱼和小鼠动物模型，发现(R)-和(S)-ZG对耐甲氧西林金*色葡萄球菌(MRSA)感染斑马鱼有显著的治疗作用，且在小鼠皮肤感染模型上可以显著降低皮肤表面的细菌载量，从而有效抑制MRSA导致的感染。
该研究获得了两个选择性作用于SaClpP而不影响HsClpP的小分子激动剂，从概念上验证了针对两种种属同源性较强的ClpP蛋白可以实现选择性激活。值得一提的是，这项工作为治疗MRSA感染提供了可能，并推动了新靶点抗生素药物的发现。
图小分子选择性激动金*色葡萄球菌ClpP抗耐药菌感染
肠球菌增强艰难梭菌的致病
医院JosephP.Zackular研究小组发现，肠道中一组耐抗生素的机会性病原体（肠球菌）的扩张增强了艰难梭菌的生存能力和疾病发生。
通过营养限制和交叉喂养的平行过程，肠球菌塑造了肠道内的代谢环境，并重新规划了艰难梭菌的代谢过程。肠球菌提供了可发酵的氨基酸，包括亮氨酸和鸟氨酸，从而提高艰难梭菌在抗生素干扰的肠道中的适应性。肠球菌通过精氨酸分解平行消耗精氨酸，为艰难梭菌提供了代谢线索，促进了*力的增加。
研究人员发现，在多种小鼠感染模型和艰难梭菌感染的患者中，这两种致病性生物体之间存在微生物相互作用的证据。这些发现为病原微生物群在艰难梭菌感染的易感性和严重性提供了机制上的见解。
据了解，肠道病原体在胃肠道中暴露于动态的多微生物环境中。这种微生物群落在感染期间的重要性已被证明，但仍缺少说明微生物间相互作用是如何影响入侵病原体*性的范例。
科学家发现病*外壳蛋白对细菌先天免疫系统的直接激活
美国麻省理工学院MichaelT.Laub等研究人员合作发现病*外壳蛋白对细菌先天免疫系统的直接激活。并于11月16日在《自然》杂志在线发表研究成果。
研究人员确定并研究了CapRelSJ46的抗噬菌体功能，它是一个融合的*素-抗*素系统，可以保护大肠杆菌对抗各种噬菌体。利用遗传、生化和结构分析，研究人员证明CapRelSJ46的C端结构域调节有*的N端区域，既作为抗*素又作为噬菌体感染传感器。在被某些噬菌体感染后，新合成的主要衣壳蛋白直接与CapRelSJ46的C端结构域结合来解除自体抑制，使*素结构域能够焦磷酸化tRNA，从而阻止翻译，限制病*感染。
总之，这些研究结果揭示了细菌免疫系统直接感知噬菌体的一个保守的分子机制，并提出一个类似病原体相关分子模式（PAMP）的感知模型用于*素-抗*素介导的细菌先天免疫。证据表明，CapRel及其噬菌体编码的触发器参与了“红皇后冲突”，并揭示了噬菌体和细菌之间激烈的共同演化斗争的一个新战线。鉴于一些真核病*的外壳蛋白已知可刺激哺乳动物宿主的先天免疫信号，这些结果揭示了免疫的一个深层次的保守面。
据介绍，细菌已经演化出多种免疫机制来保护自己免受噬菌体的不断侵袭。与真核生物先天免疫系统通过PAMP感知外来入侵者的方式相似，许多应对噬菌体感染的细菌免疫系统需要噬菌体特异性触发器才能被激活。然而，这种触发器的身份和感应机制在很大程度上仍然未知。
文献索引：《自然》
文稿撰写：Cumeia
文稿校对：Soda
文稿排版：Chris
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