KRAS基因隶属于首个确认的人类致癌基因——RAS，它是已知的三种最致命的癌症——肺癌、结直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素，也曾是臭名昭著的“不可成药”代名词。但AMG-的上市，终结了这一“魔咒”，并揭开了KRAS抑制剂研发的序幕！
RAS共有三个变体，KRAS(Kirsten-RAS)、NRAS(Neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。其中KRAS突变最常见，约占85%。年，全球约有万例新发癌症病例，其中大约七分之一的人类癌症携带有KRAS。
长达四十年的癌症魔咒——KRAS
KRAS蛋白是由KRAS基因编码的一种小GTP酶(smallGTPase)，是细胞生存和生长的重要调节蛋白。它是一个调节细胞生存和生长的“总开关”，在结合GTP（鸟苷三磷酸）时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP（鸟苷二磷酸）后，RAS变回失活状态。正常情况下，KRAS活化后，会马上失活。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，使其更倾向于停留在GTP结合状态，导致RAS蛋白持续激活，进而不断激活下游靶点如RAF、MEK及ERK等，使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。
KRAS的功能KRAS蛋白结构平滑、近乎球形，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。因长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域的“魔咒”。
直至年5月28日，美国FDA宣布加速批准Amgen公司开发的Lumakras(sotorasib，AMG)上市，用于治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这才终结了KRAS不可成药的“魔咒”。而KRAS的成功靶向也将产生靶向肿瘤治疗的新途径——这也意味着它有着成为“明星”靶点的潜力。
靶向KRAS开发策略
科学家们在过去40年进行了各种间接靶向KRAS的探索，包括减少KRAS的表达、中断KRAS的膜定位、干扰KRAS与其效应器之间的相互作用，抑制上游和下游信号，以及合成致死方法等。然而，由于缺乏活性或选择性，这些策略中的大多数都失败了。
但在今年四月，发表于CancerDiscovery的一项研究基于之前的方法提出了靶向KRAS的新策略。进一步开启了KRAS抑制剂研发的热潮。
KRAS激活和信号转导的调节一、突变体特异性KRAS抑制剂
KRASG12C抑制剂的成功为开发突变体特异性KRAS抑制剂做出了概念验证。KRASG12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRASG12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。
KRASG12C也因此成为了攻克KRAS的突破口。
但KRASG12C抑制剂仅靶向KRAS驱动的癌症中的一小部分(约13.6%)。
全面攻克KRAS驱动的癌症需要更多KRAS药物。包括KRASG12D、KRASG12V、KRASG13D、KRASG12R和KRASG12a突变型或KRAS野生型扩增型癌症，以及对KRASG12C抑制剂有获得性耐药的癌症。
目前针对KRAS(G12C)的靶向策略二、直接抑制策略
通过KRAS片段筛选和基于结构的药物设计，勃林格殷格翰公司发现了直接针对KRAS的泛KRAS抑制剂和泛KRAS蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。
泛KRAS抑制剂对KRAS驱动的细胞系具有广泛的活性，对HRAS和NRAS突变的细胞系不敏感。
重要的是，泛KRAS抑制剂在含有KRAS扩增的细胞系上也显示出选择性活性，而正常拷贝数的KRAS野生型细胞则不受影响。
此外，PROTAC作为一种新兴技术，可通过细胞蛋白质降解机制专门降解蛋白质。这些双功能分子同时与感兴趣的蛋白质和E3连接酶结合，形成三元复合物，使E3连接酶泛素化并随后诱导靶蛋白降解——
它可能提供降解所有KRAS突变体的手段。
尽管根据所需的理化性质生成KRAS降解物在技术上可能更困难，但降解物在目标范围方面通常更通用，因为任何功能结合位点都可以作为目标。例如，细胞强效和选择性的KRASPROTACs——BI-KRASdegrader1，可以降解所有主要的循环KRAS突变体，而对NRAS和HRAS无影响。
三、间接抑制策略
间接抑制KRAS活性的主要靶点包括SHP2和SOS1。各大制药公司目前正在开发几种通过抑制SHP2或GEFSOS1干扰KRAS核苷酸交换和激活的间接泛KRAS药物。
（1）靶向SHP2
SHP2是体内KRAS(G12C)突变癌症增殖所必需的，而KRAS的适应性再激活在很大程度上依赖于SHP2。SHP2抑制有可能增加KRAS-GDP占有率并抑制RAS介导的信号传导以及自适应信号传导驱动对治疗的抵抗。
例如，ARS-与SHP-（一种SHP2抑制剂）的组合显著减少了具有KRAS(G12C)的肿瘤模型中的肿瘤体积；MRTX与RMC-的组合（RMC-是另一种SHP2抑制剂）通过进一步抑制KRAS介导的信号通路，在敏感和难治性MRTX模型中也表现出更高的抗肿瘤活性。基于这些令人信服的临床前数据，多种SHP2抑制剂，如JAB-、RLY-和TNO已进入早期临床试验，以及与KRAS的组合（G12C）SHP2抑制剂也在早期临床试验中进行测试。
目前研发中的SHP2抑制剂（2）靶向SOS1
SOS1是多个RTK信号通路的另一个常见下游效应器。越来越多的证据表明，KRAS(G12C)在GDP或GTP结合状态下快速循环，而不是在GTP-KRAS状态下持续活跃，导致下游信号异常激活。这表明KRAS(G12C)仍然对GEF(如SOS1)调节敏感。据报道，BAY（一种有效的SOS1抑制剂）与ARS-具有协同作用，因为BAY能够破坏KRAS-SOS1相互作用以抑制KRAS的激活。
目前研发中的SOS1抑制剂总结
从年发现KRAS到现，正好四十周年。从最初的“不可成药”到现在的“明星靶点”，KRAS12C抑制剂的诞生仅仅只是它传奇的的第一篇章。
制药行业目前正在努力超越KRASG12C抑制剂，并针对所有KRAS突变体开发新的治疗方法。新技术，如基于NMR的片段筛选、Tethering和计算机药物设计，也开始被用于开发与KRAS结合的新型药物。相信随着科技的发展，KRAS终将成为人类战胜癌症史上的一座丰碑。