年，FDA批准了CAR-T上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液肿瘤领域的成功，引发了众多学者的兴趣。这是一种全新的过继性细胞疗法，通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR,专门识别并高效杀灭体内肿瘤细胞。
CAR-T为代表的过继性细胞疗法成功缓解了患者体内免疫细胞衰竭的问题，具有广阔的治疗前景。学者们正紧锣密鼓地将CAR-T应用于实体瘤的研究，此外，还针对CAR进行了其它的尝试，如CAR-NK、CAR-M等。一项发表在《JExpClinCancerRes》的综述，描述了CAR相关的肿瘤免疫治疗的发展，探讨了CAR-T、CAR-NK、CAR-M的当前研究现状及障碍。
接下来，分别详细描述CAR-T、CAR-NK、CAR-M在实体瘤领域的最新进展。
CAR-T，在实体瘤表现如何？
CAR-T细胞在血液系统肿瘤中取得的疗效，大大激发了研究者对CAR-T细胞在实体瘤治疗中的兴趣。尤其针对不同肿瘤抗原为靶点的CAR-T细胞，目前已开展多项基础研究和早期临床试验。在神经母细胞瘤中，以神经节苷脂2（GD2）靶向的CAR-T细胞治疗取得了可观的进展。早在年，Louis等研究者第一次构建了GD2靶向的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤，该实验也成为了CAR-T细胞治疗实体瘤中的经典实验。目前，靶向GD-2的CAR-T细胞在实体瘤中进展较快，最有希望率先进入Ⅲ期临床试验。在肝癌中，CAR-T细胞免疫疗法也取得一定治疗效果。研究者设计了靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）的第三代CAR-T细胞，通过体内外实验对CAR-T细胞在肝细胞癌中的作用进行探究。年该研究团队在ASCO大会上发表了Ⅰ期临床试验的初步结果，1例HCC患者接受靶向GPC的CAR-T细胞治疗，所有试验患者均显示出对CAR-T细胞治疗的耐受。人表皮生长因子受体（HER2）在胃癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，其异常激活与肿瘤的不良预后密切相关，是近年来广泛研究的靶点之一。根据HER2在实体瘤中的作用，研究者们设计了靶向HET2的CAR-T细胞。在HER2阳性晚期胆道癌和胰腺癌的I期临床试验中，共有11例晚期不可切除，复发或转移患者接受靶向HER2的CAR-T细胞免疫治疗，大都取得一定的治疗效果。间皮素（MSLN）是一种锚连在膜表面的糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。与HER2一样，MSLN也是免疫治疗的热门研究靶点。在一项靶向MSLN的CAR-T细胞I期临床试验中，6例胰腺癌患者均表现出不同的抗肿瘤的能力。CAR-T实体瘤的研究部分招募尽管CAR-T细胞在治疗实体瘤中取得了初步的疗效，但其治疗效果与血液瘤相比还存在着差距。如何提高CAR-T在实体瘤上的疗效，成为研究人员共同努力的方向。CAR-NK，相比CAR-T更好？
与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞的一个主要优势是免疫细胞的来源。与CAR-T制备需要使用自体T细胞不同，CAR-NK细胞制造不需要自体NK细胞，它可以使用现有的NK92细胞系、脐带血和诱导多能干细胞（iPSC）等，通过大规模生产制造“现成”即用型CAR-NK细胞，并随时输注给患者。CAR-NK疗法的第二个主要优势是免疫因子风暴（CRS）和神经*性。CAR-T细胞活化导致炎症细胞因子的大量释放，从而导致CRS和神经*性。而CAR-NK细胞不会增加此类炎性细胞因子，在已有的试验上，也未出现CRS和神经*性。第三，NK细胞除了CAR通路外，还具有多种靶向和消除癌细胞的机制。NK细胞可通过CD16介导的细胞*性作用杀死癌细胞，还可以通过激活KIR通道来参与杀死肿瘤细胞。CAR-NK细胞多种杀瘤机制当前，已有报道的CAR-NK细胞的临床研究是在血液恶性肿瘤上进行的，一项里程碑是最近发表的Ⅰ/Ⅱ期临床试验报告，详细介绍了CD19定向CAR-NK细胞的成功应用。在11例经过重度预处理的淋巴瘤患者中，有8例观察到客观反应，其中7例在输注后第0天保持完全缓解，最小残留病阴性。在实体瘤领域，越来越多的体外和体内研究已经验证CAR-NK细胞对实体瘤的活性，大多数临床前数据可用于胶质母细胞瘤，乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌。相关的临床试验正在开展中，暂时还未有结果公布。CAR-NK实体瘤临床试验汇总CAR-M，下一个风口？
CAR-NK、CAR-T面临着一些问题，如何浸润到肿瘤微环境（TME），以及肿瘤微环境免疫抑制等问题。许多实体瘤是免疫“冷肿瘤”，其免疫细胞对TME的浸润很少，给CAR-NK和CAR-T浸润到肿瘤微环境中造成障碍；同时肿瘤微环境免疫抑制，让T细胞、NK细胞难以发挥作用。CAR-M，即CAR-巨噬细胞，就是一种可替代的疗法。与NK细胞、T细胞在肿瘤微环境中浸润不良相反，巨噬细胞在许多肿瘤中大量存在。在许多癌症类型中，巨噬细胞占肿瘤浸润细胞的大部分，在黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌中高达50%。肿瘤微环境的另外一个特征是免疫抑制，这对T细胞、NK细胞是一个主要障碍，但对巨噬细胞来说则不那么严重。此外，巨噬细胞具有更高程度的表型可塑性，这使得它们能够对环境刺激做出反应并改变表型。CAR-M抗肿瘤原理示意图CAR-M细胞在理论研究上展示出较CAR-T、CAR-NK更适合在实体瘤治疗上的作用。但由于受