原创转网转化医学网
本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：TMZHI
导读：代谢重编程是恶性肿瘤的标志，与正常组织相比，癌细胞与肿瘤中存在着大量的代谢异质性，但是几乎没有任何代谢活动是局限于肿瘤之中的，且在不同的肿瘤之间同样存在着代谢异质性并导致药物于不同肿瘤的疗效差异。
8月5日，《NatureCommunications》发表了一篇波士顿大学及美国西北大学合作的研究“Metabolicreprogrammingfromglycolysistofattyaciduptakeandbeta-oxidationinplatinum-resistantcancercells”，表明从糖酵解到脂肪酸摄取的代谢转变可以作为铂类药物化疗耐药的标志。
Doi:10./s---w.
研究背景
01
耐药性是癌症治疗中最大的挑战之一，对化疗或靶向治疗的抵抗是肿瘤复发和死亡的主要原因，近几年的研究表明代谢重编程与癌症耐药性之间存在明显的相关性，尤其是以Warburg效应为主的糖酵解途径，已证明可严重影响肿瘤放化疗的效果。
铂类药物（顺铂、卡铂和奥沙利铂），是一类使用最广泛的化疗药物，其耐药性是多种癌症治疗的障碍（卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、非小细胞肺癌），因此，明确铂类耐药的肿瘤细胞的代谢重编程方式对于制定有效的治疗策略至关重要。
研究过程
02
1.铂类耐药细胞通过增加脂肪酸摄取上调脂质代谢：研究人员通过高通量单细胞代谢组学分析，发现相比于亲本肿瘤细胞，铂类耐药的肿瘤细胞中出现明显的脂质积累，且这种积累以富脂亚群为主。此外，与铂类敏感肿瘤相比，经卡铂治疗的肿瘤显现出异质的脂质积累和更高的脂肪质量。因此，较高的脂质含量是顺铂耐药的代谢特征（图1）。此外，研究人员发现这种脂质积累不是由于脂肪的从头合成，而是由于增加了糖酵解途径来源的脂肪酸摄取。
图1.顺铂敏感和耐药肿瘤细胞中脂质代谢的高通量成像
2.代谢指数可作为顺铂耐药的预测指标：研究人员通过定量细胞中葡萄糖衍生的脂肪物质含量，并测量对应细胞IC50，计算这种脂质含量与顺铂敏感性的相关性，结果显示，葡萄糖衍生的脂肪生成和脂肪酸摄取的代谢指数与顺铂耐药性直接相关（图2）。此外，研究人员发现增加脂肪酸的摄取可通过增加脂肪酸氧化直接导致顺铂耐药，而这种脂肪酸氧化是支持肿瘤细胞在顺铂诱导的氧化应激中存活的主要原因
图2.葡萄糖衍生的脂肪生成和脂肪酸摄取的代谢指数与顺铂耐药性直接相关
3.顺铂治疗诱导多种类型癌症中脂肪酸摄取增加：为进一步观察这种现象是否在多种肿瘤中具备普适性，研究人员观察了胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤在顺铂治疗后是否会改变其脂肪酸的摄取率，结果表明，这种顺铂诱发的脂质代谢改变同样适用于其他肿瘤（图3）。
图3.顺铂诱导的脂肪酸摄取是多种癌症的普遍代谢特征
研究意义
03
铂类药物被广泛用于多种癌症（卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、非小细胞肺癌）治疗，但其耐药性限制了其治疗效果，这项研究提出了一种新的铂类耐药机制，并且在多种肿瘤中都具有普适性。而这项研究为顺铂耐药提供了一种代谢成像性诊断策略，对个体化治疗及铂类药物应用具有广泛意义。
参考资料：