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一只鱼
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铁死亡是一种非凋亡形式的受调控的细胞死亡，由氧化还原稳态失调导致的大量多不饱和磷脂过氧化所引起。在体外，铁死亡可以有效杀死肿瘤细胞，但是在体内，铁死亡对于免疫细胞的影响仍不清楚。
年11月16日，来自美国宾夕法尼亚大学的DmitryI.Gabrilovich研究团队在Nature上发表题为Ferroptosisoftumourneutrophilscausesimmunesuppressionincancer的文章，发现肿瘤微环境中的髓系来源的免疫抑制细胞（PMN-MDSCs）自发性经历铁死亡，诱导氧化脂类的释放，从而抑制T细胞活性。在免疫功能正常的小鼠中，抑制铁死亡可以抑制PMN-MDSCs的免疫抑制活性，抑制肿瘤进展，并且可以与免疫检查点抑制剂联用抑制肿瘤生长。
病理性激活的中性粒细胞（PMNs）中髓系来源的免疫抑制细胞（PMN-MDSCs）是抗肿瘤免疫的主要负调控因子。作为一类免疫抑制细胞，癌症患者体内出现PMN-MDSCs常常与较差的预后和免疫治疗抗药性相关。
对人类非小细胞肺癌患者PMN-MDSCs的单细胞转录组学分析表明许多参与铁死亡调控的基因都出现上调。铁死亡的特点是相关脂质分子的累积，如含有氧化的磷脂酰乙醇胺（PEox）的花生四烯酸（AA-PEox）。他们用质谱在不同的肿瘤模型中检测了PMNs中PEox的含量，发现在来自于肿瘤的PMN-MDSCs中AA-PEox显著累积。进一步，他们用铁死亡诱导剂RSL3处理，发现肿瘤PMN-MDSCs对于RSL3更加敏感。此外，他们还对来自肿瘤或骨髓、脾脏的PMN-MDSCs进行了氧化还原脂质组学分析，发现在肿瘤PMN-MDSCs中与铁死亡相关的氧化PE是最显著的种类，并且含量也显著上升，而与凋亡、坏死、焦亡相关的脂质信号则没有差异，说明在肿瘤PMN-MDSCs中铁死亡是最主要的细胞死亡途径。
接下来为了研究铁死亡是否会导致PMNs的免疫抑制功能，他们对来源于骨髓的PMNs进行RSL3处理诱导铁死亡，发现存活的PMNs获得了一种很强的免疫抑制活性，可以抑制CD8+T细胞增殖。并且RSL3处理的PMNs的上清液就具有免疫抑制的活性，而敲除铁死亡的重要组分ALOX12/15后，这一免疫抑制活性消失了。IKE是另一种铁死亡的诱导剂，而liproxstatin-1是铁死亡的抑制剂，他们发现IKE也可以导致PMNs的免疫抑制活性，而liproxstatin-1可以抑制这一活性。因此，铁死亡赋予了PMNs免疫抑制活性。
为了研究铁死亡如何导致PMNs的免疫抑制活性，他们进行了转录组测序分析，发现与前列腺素E2（PGE2）合成相关的基因上调，PGE2与PMN-MDSCs的免疫抑制活性直接相关，他们发现抑制铁死亡会导致肿瘤PMN-MDSCs释放的PGE2显著减少，而抑制PGE2合成可以部分抑制其免疫抑制活性。
由于AA-PEox的累积是铁死亡的重要标志，接下来他们检测了铁死亡的主要产物，氧化磷脂，对T细胞的影响，发现氧化的磷脂酰乙醇胺（PE）和卵磷脂（PC）会导致小鼠T细胞增殖显著降低，而且氧化的PE也会导致人类T细胞增殖显著降低。因此，铁死亡诱导的脂类氧化可能会直接抑制T细胞。
接下来他们用liproxstatin-1来抑制铁死亡，发现在肿瘤早期处理小鼠，持续处理14天可以显著抑制肿瘤生长，并且该过程依赖于小鼠自身的免疫系统功能，在免疫缺陷小鼠上该表型则完全消失。并且，liproxstatin-1还可以与免疫检查点抑制剂PD-1抗体一起增强抗肿瘤作用，即使是在对免疫治疗有抗性的肿瘤中也具有效果，胰腺癌是一种具有PD-1抗性的肿瘤类型，他们发现抑制铁死亡同时进行抑制PD-1处理可以显著抑制胰腺癌。
最后他们还评估了铁死亡基因表达与临床预后的相关性，发现更高的铁死亡基因表达与更差的预后相关，并且在接受免疫治疗的患者中，铁死亡与患者生存的负相关性更强。
总的来说，这项研究发现在肿瘤微环境中，PMN-MDSCs会经历铁死亡，该过程会促进其释放免疫抑制分子，使得它们具有免疫抑制活性，而抑制铁死亡可以显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，铁死亡在肿瘤中具有双重作用，之后的研究需要考虑到肿瘤微环境中不同细胞发生铁死亡所导致的效果不同，未来通过开发细胞特异性的药物递送，以及不同的铁死亡诱导药物或抑制药物或许可以帮助临床上肿瘤免疫疗法的开发。
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