SH2B1（SH2Badaptorprotein1）是一种调节代谢的衔接蛋白，在许多组织中表达，包括脂肪组织、大脑、下丘脑、肝脏、心脏和胰腺。SH2B1的SH2结构域与JAK2和胰岛素受体等的磷酸酪氨酸基序结合，参与多种激素的信号转导，在调控体重、代谢平衡等方面发挥关键作用。而SH2B1在神经退行性疾病，尤其是帕金森病（PD）发病机制中的作用机制仍不清楚。
近日，南京医院胡军教授课题组与南京中医药大学胡刚教授课题组合作，在RedoxBiology期刊在线发表了题为：NeuronalSH2B1attenuatesapoptosisinanMPTPmousemodelofParkinsonsdiseaseviapromotingPLIN4degradation的研究论文。
该研究发现，SH2B1在小鼠帕金森病模型中脑神经元凋亡机制中起关键调控作用，证明对SH2B1基因表达的调控是预防和治疗帕金森病的新策略。
主要研究内容
1、SH2B1在PD小鼠模型中的表达下降
为了探究SH2B1的表达是否与帕金森病（PD）有关，研究团队通过免疫荧光染色，实时定量PCR，WesternBlot等技术发现，SH2B1在小鼠中脑和纹状体TH神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞皆有表达，且与对照组相比，PD模型小鼠中脑和纹状体SH2B1的表达均显著降低。
2、神经元条件过表达SH2B1可减轻PD小鼠的行为学障碍、TH+神经元的丢失
实验室成功构建神经元，MPTP造模小鼠表现出严重的行为学障碍、TH+神经元的丢失。同时，发现过表达SH2B1可减轻MPTP诱导的小鼠行为学障碍及TH神经元的死亡。通过腺相关病毒（AAV）递送载体，提高小鼠SNpc脑区SH2B1表达，同样可以减轻MPTP诱导的小鼠TH神经元的死亡。
3、SH2B1通过HSC70阻止MPP+引起的SH-SY5Y细胞凋亡
研究团队采用免疫共沉淀技术发现HSC70是SH2B1的主要结合蛋白，共聚焦成像技术发现在SH-SY5Y细胞中SH2B1与HSC70共定位，进一步证实了两者之间的相互作用。MPP+可以减弱SH2B1与HSC70之间的相互作用，降低SH2B1的表达，但没有降低HSC70的表达。HSC70表达下调可以显著降低SH2B1过表达对MPP+引起的SH-SY5Y细胞凋亡的保护作用。
4、SH2B1通过HSC70/PLIN4/LDs轴发挥神经保护作用
脂滴（lipiddroplet，LD）是一种由单层磷脂膜及外周蛋白包被中性脂核心的细胞器,存在于细菌到人类几乎所有的细胞中。团队的前期研究发现PLIN4是LDs最重要的调节因子，可以促进LD运动和细胞信号传导。在该研究中，研究团队发现SH2B1过表达可以显著减少MPP+诱导的PLIN4与HSC70的结合。SH2B1敲除则显著增加MPP+处理的SH-SY5Y细胞中PLIN4的表达。反之，对PLIN4的调节可以明显改变SH2B1在MPP+处理的SH-SY5Y细胞凋亡中的作用，其机制与LD对过氧化物酶的调控有关。
研究意义
近年来，越来越多的研究发现衔接蛋白SH2B1参与胰岛素敏感性、血糖平衡、能量代谢和体重的调节，并且能够增强神经生长因子诱导的神经分化。
这项研究首次揭示了SH2B1在帕金森病（PD）病理发病机制中的重要作用，SH2B1的缺失可能导致PLIN4降解途径受阻，增加PD中脑脂滴的积累和脂质过氧化的水平，最终导致多巴胺能神经元细胞的凋亡。SH2B1/HSC70/PLIN4/LD轴可能与神经退行性疾病的发病机制有关，有望成为一种新的治疗靶点。
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