撰文
春晓
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兮
#癌症#
饮食干预可以改变肿瘤微环境中的代谢物水平，进而影响癌细胞代谢，从而改变肿瘤生长。人们通常认为低糖饮食，比如热量限制和生酮饮食，会通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长。然而，真的可以想当然地认为低糖饮食降糖降胰岛素从而影响肿瘤生长吗？这其中的科学依据还未被阐明。
近日，美国麻省理工学院MatthewG.VanderHeiden研究小组在Nature杂志上发表题为Lowglycaemicdietsalterlipidmetabolismtoinfluencetumourgrowth的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现热量限制抑制了胰腺癌肿瘤的生长，这其中的奥妙和脂代谢相关，饮食诱导的肿瘤脂肪酸去饱和活性与特定脂肪酸之间的关系决定了低糖饮食是否会抑制肿瘤生长。
在胰腺导管腺癌的小鼠异种移植瘤模型中，作者发现热量限制（CR）显著抑制肿瘤生长，而生酮饮食（KD）对肿瘤生长没有影响。同时，二者都导致血糖和胰岛素水平的降低，看来低糖饮食对肿瘤生长的影响不能简单用血糖和胰岛素的降低来解释。同样都是低糖饮食，热量限制和生酮饮食对肿瘤的影响不同，二者不同的机制是否能给这项发现带来新提示？是否在热量限制中存在某种抑制肿瘤生长的机制线索？
作者检测了对照饮食、热量限制和生酮饮食三种不同饮食下的小鼠肿瘤间质液中的代谢物水平，找到了差异。热量限制小鼠血浆和肿瘤中脂肪酸水平较低，而生酮饮食小鼠并非如此。脂质和脂肪酸的肿瘤利用率降低是热量限制特有的，这可能有助于热量限制发挥抑癌作用。生酮饮食的小鼠体内β-羟基丁酸酯水平显著提高，这可能也是生酮饮食不抑制肿瘤增殖的原因之一。
为了评估脂质如何影响脂肪酸代谢，作者将不同癌细胞养在去脂质培养基中，发现16:1（n-7）单不饱和脂肪酸水平显著增加，该合成过程的关键酶硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）可能是影响肿瘤细胞增殖的主要因素。SCD活性上调是癌细胞在缺乏脂质的环境中增殖所必需的，热量限制也会损害肿瘤SCD活性，导致不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间的不平衡，从而抑制了肿瘤的生长。
接下来作者继续探索为什么脂质饥饿的细胞需要SCD？在缺乏脂质的环境中，SCD活性对癌细胞至关重要。当SCD的抑制扰乱不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间的平衡时，细胞增殖受损，当饱和脂肪酸积累时，细胞走向死亡。由于热量限制不能像脂质饥饿培养基那样消耗肿瘤微环境中的脂质，体外研究结果可能无法完全解释低糖饮食的观察结果，但足以表明低糖饮食如何影响肿瘤生长，因为热量限制会降低肿瘤脂质的利用率，抑制肿瘤SCD活性，阻止癌细胞适应脂质耗尽的环境并破坏肿瘤的生长。热量限制不会在肿瘤中诱导饱和脂肪酸（SFA）积累，但会降低单不饱和脂肪酸（MUFA）水平和MUFA/SFA比率。
接下来的问题是，高脂肪热量限制（HFCR）饮食是否可以增加全身脂质的利用率，以挽救热量限制介导的SCD活性受损和肿瘤生长？答案是热量限制通过改变肿瘤脂质的可用性抑制肿瘤生长，同时也抑制肿瘤SCD活性，因此饮食的抗肿瘤作用可以通过表达外源性SCD或使用HFCRPalmOil来恢复（图3左）。生酮饮食（KD）对肿瘤生长的影响可能取决于膳食脂肪成分，KDPalmOil增加肿瘤饱和脂肪酸，降低肿瘤SCD活性，从而抑制肿瘤生长（图3右）。
图３：低糖饮食改变脂质代谢影响肿瘤生长
总而言之，饮食脂肪成分和低糖饮食诱导的肿瘤硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制之间的相互作用导致饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸之间的平衡出现变化，这是低糖饮食影响肿瘤生长的关键。低糖饮食可能并非是所有癌症患者的正确干预措施，尽管热量限制导致的体重减轻以及饱和脂肪酸带来的心血管副作用限制了治疗范围，然而这项研究关于饮食和脂代谢利用及肿瘤生长的关系为结合饮食干预改善癌症患者护理提供了有意义的指导。
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