胰腺癌患者血脂水平的变化及其临床意义
目的 探讨胰腺癌患者血脂水平的变化及其临床意义。方法 比较例胰腺癌患者(胰腺癌组)、例胰腺良性疾病患者(胰腺良性疾病组)和例健康体检者(对照组)的空腹血脂水平。绘制ROC曲线，比较各指标对胰腺癌的诊断效能。将胰腺癌组进一步分为早期组65例和晚期组92例，比较胰腺癌不同分期患者和胰腺良性疾病组的空腹血脂水平。结果 胰腺癌组的TC和HDL-C水平低于对照组(P0.01)，脂蛋白a[Lp(a)]、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平高于对照组(P0.05)，TC、LDL-C、Lp(a)、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平高于胰腺良性疾病组(P0.05)。Lp(a)联合LDL-C/HDL-C诊断胰腺癌的灵敏度为58.0%，特异度为83.8%，AUC为0.[95%CI(0.～0.)]。与胰腺良性疾病组相比，胰腺癌早期组的LDL-C和Lp(a)水平升高(P0.05)，晚期组的HDL-C水平降低(P0.05)，LDL-C、Lp(a)、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平升高(P0.05)。胰腺癌晚期组的HDL-C水平低于早期组(P0.05)。结论 血脂代谢水平与胰腺癌的发生、发展密切相关。胰腺癌是一种较为常见的消化系统肿瘤，恶性程度极高。近年来，其发病率在国内外均呈明显的上升趋势。已知血脂水平的异常与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，而不同肿瘤患者血脂紊乱的情况各不相同。研究证实，结直肠癌患者术前载脂蛋白AⅠ、脂蛋白a[Lp(a)]和HDL-C水平与肿瘤的TNM分期有关;卵巢癌患者术前HDL-C、LDL-C及LP(a)水平与卵巢癌的发展程度有关，卵巢癌的分期越晚，HDL-C及LDL-C水平越低，LP(a)水平越高;血脂异常尤其是高LDL-C水平与乳腺癌的发生相。但目前临床上未见胰腺癌患者血脂水平变化的相关研究。本研究回顾性分析了胰腺癌发生、发展过程中的血脂水平变化情况，旨在为发现新的诊断标志物、临床治疗等方面提供一定的参考依据。
资料与方法
一、一般资料
选择―年的例胰腺癌患者(胰腺癌组)为研究对象，其中男95例，女62例。按照美国癌症联合委员会推出的第8版胰腺癌分期系统分期如下：Ⅰ期7例，Ⅱ期58例，Ⅲ期37例，Ⅳ期55例。其中Ⅰ期和Ⅱ期定义为早期胰腺癌，Ⅲ期和Ⅳ期定义为晚期胰腺癌。排除标准：(1)入院时合并其他肿瘤;(2)未经组织病理学或细胞学检查明确胰腺癌诊断;(3)患者临床资料不完整。记录患者入院后术前空腹血脂[包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)]。另选择同时期住院的例胰腺良性疾病患者(胰腺良性疾病组)和例健康体检者(对照组)作为对照，三组性别构成比和年龄均无统计学差异(P0.05)。本研究获所有患者知情同意。
二、方法
收集患者入院时的一般资料，包括性别、年龄和常规的实验室检查结果。在入院后24h内完成TC、TG、HDL-C、LDL-C和Lp(a)的检测。TC和TG采用酶法，HDL-C和LDL-C采用均相测定法，Lp(a)采用免疫比浊法。
三、统计学处理
采用SPSS22.0软件进行统计学分析。所有计量数据经Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布者用均数±标准差(x±s)表示，行单因素方差分析;非正态分布者用中位数(四分位数)表示，行Kruskal-Wallis H检验;计数资料行χ2检验;P0.05为差异有统计学意义。
结
果
一、临床特征
胰腺癌组TC和HDL-C水平低于对照组(P0.01)，Lp(a)、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平高于对照组(P0.05)，其他血脂指标与对照组相比无统计学差异;胰腺癌组TC、LDL-C、Lp(a)、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平高于胰腺良性疾病组(P0.05)，其他血脂指标与胰腺良性疾病组相比无统计学差异(表1)。
二、血脂指标及其比值的ROC曲线分析结果
以胰腺良性疾病组和对照组作为对照，TG的AUC为0.(P0.05);TC和HDL-C的AUC分别为0.和0.(P0.05)。Lp(a)、LDL、TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C的AUC分别为0.、0.、0.、0.、0.(P0.05)。采用Lp(a)联合LDL-C/HDL-C两个指标组合诊断胰腺癌的ROC曲线较理想[AUC=0.，95%CI(0.～0.)]。(表2，图1)
三、血脂代谢指标对胰腺癌分期的影响
将胰腺癌组患者进一步分为早期组65例和晚期组92例。与胰腺良性疾病组相比，胰腺癌早期组的LDL-C和Lp(a)水平升高(P0.05);晚期组的HDL-C水平降低(P0.05)，LDL-C、Lp(a)、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平升高(P0.05)。胰腺癌晚期组的HDL-C水平低于早期组(P0.05)。(表3)
讨
论
脂类是不溶于水的分子，在生物体内起着重要的作用。脂质代谢失调是肿瘤最显著的代谢改变之一。在肿瘤进展过程中，肿瘤微环境中营养物质的可用性不断变化，因而肿瘤细胞利用脂质代谢来维持其快速增殖、存活、迁移、侵袭和转移。研究肿瘤患者血脂水平的变化情况对于评估肿瘤患者病情变化、病情程度、治疗情况及预后均有理想的指导意义。
本研究中，胰腺癌组的血清TC水平低于对照组，但血清TC水平与癌症之间的关系尚未完全阐明。血清TC水平升高与不同恶性肿瘤风险增加之间呈正相关，胆固醇升高可以促进炎症和肿瘤增殖;然而，肿瘤细胞在瘤体发展过程中为了满足其自身的失控复制，需要大量的LDL代谢来合成细胞膜所需，反馈促进肿瘤细胞从血液LDL颗粒中摄取胆固醇，从而导致血清TC降低，即血清TC水平与肿瘤的发生、发展呈负相关。除此之外，胰腺癌患者消耗增加、进食减少等均会严重影响血脂的合成。关于胰腺癌患者TC水平降低的机制，还需要进一步深入研究。
HDL-C具有很强的抗氧化和抗炎作用，这是对抗癌症进展的两个主要特征。既往对于卵巢肿瘤患者血清HDL-C水平的研究表明，与良性卵巢肿瘤相比，卵巢癌患者的HDL-C水平更低。本研究发现，胰腺癌晚期组的HDL-C水平低于早期组和胰腺良性疾病组，说明在胰腺癌的发生、发展过程中，HDL-C起到了重要作用。已证实低水平的HDL-C不能有效地将细胞内过剩的胆固醇转移而导致其聚集在细胞内，此时肿瘤细胞可能会利用细胞内聚集的胆固醇合成细胞膜，最终可能会促进胰腺癌肿瘤细胞的生长与增殖。
一项关于血脂水平与胃癌关系的研究表明，低HDL-C和高LDL-C水平是胃癌的危险因素。本研究与胰腺良性疾病组相比，胰腺癌组的LDL-C水平升高，与上述结论基本一致。Jung等报道LDL-C可以在胰腺肿瘤细胞中诱导大量的信号转导和转录激活因子3激活和Janus激酶1(JAK1)、JAK2、Src激活，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并上调多种致癌基因产物的表达。LDL-C是胰腺癌细胞存活、侵袭和疾病进展的关键介质。随着临床对血脂与肿瘤关系研究的深入，Jafri等提出可以通过他汀类药物调节患者血脂水平发挥肿瘤治疗的潜在作用的观点，这为胰腺癌的临床治疗提供了新的思路。
除了血清TC水平降低是恶性肿瘤疾病危险信号之外，Lp(a)水平的变化与肿瘤的发生、发展也有一定的关系。本研究中，胰腺癌组Lp(a)水平高于对照组和胰腺良性疾病组。相关研究已证实，Lp(a)与纤溶酶原有高度的同源性，可与纤溶酶原竞争性结合血小板，参与血栓的形成。而在肿瘤的转移部位，血栓的形成有利于肿瘤细胞附着于血管和血管外部位，并为之提供生长因子和营养，依靠肿瘤血栓的网状结构，肿瘤细胞能够增殖，且可以保护其免受机体的免疫防御作用。降低Lp(a)水平可否在一定程度上降低胰腺癌的转移、侵袭能力有待后续的深入研究。
血脂各单项指标间的关系并非孤立的，只将其中某项指标作为防治肿瘤的危险因素远远不够，任一血脂单项指标仅可反映机体血脂代谢的一个侧面，因此全面分析并综合判断各血脂单项指标间的关系更有指导意义。研究提示，TG/HDL-C水平升高可能是胃癌患者淋巴结转移、肿瘤侵犯血管的预测指标而LDL-C/HDL-C水平升高是转移性结直肠癌预后不良的重要指标。本研究全面评估血脂指标之间的关系，TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C均随着胰腺癌的进展而不断升高，LDL-C/HDL-C联合Lp(a)可以应用于胰腺癌的鉴别诊断，均表明血脂指标具有作为诊断和预后标志物的潜力，提示在胰腺癌的治疗过程中应该更多地