作者：赵钢,龚建平,李金*
文章来源：国际外科学杂志,,48(12)
摘要
胰腺癌恶性程度高，手术切除是目前唯一的治愈方法。近年来，新辅助治疗使部分患者成功降期并行手术治疗，提高了手术R0切除率，延长了患者生存期，已经成为了胰腺癌治疗中的重要组成部分，但是胰腺癌新辅助治疗的适用性、标准化方案等问题仍需要更多高级循证证据的指导。本文就可切除性胰腺癌是否应行新辅助治疗、新辅助化疗方案的选择以及新辅助放化疗的进展、利弊进行综述。
胰腺癌是一种高度侵袭性的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率逐年上升，五年生存率仅为10%，因为80%~85%的患者在诊断胰腺癌时已无法切除或发生远处转移。胰腺癌预计在未来20~30年内将成为美国癌症中仅次于肺癌的第二大死因。年全球癌症流行病学数据库对胰腺癌发病率和病死率的时间趋势估计显示，预计从年到年，全球发病率和病死率均呈大幅度上升趋势[1]，尽管在过去的20年里，对于胰腺癌的早期诊断、围手术期的管理、手术方案以及系统性治疗等方面做了很多努力和尝试，但仅仅使胰腺癌的五年生存率从6%提高到9%；目前胰腺癌治愈方法仍仅有R0手术切除联合术后辅助治疗，然而只有20%的患者在诊断时被评估为解剖可切除的疾病，在可进行手术的患者群体中，其术后五年生存率也不足20%[2]。然而近20%~35%的胰腺癌患者由于术后并发症、早期转移、功能状态下降和合并症而未能完成完整的辅助治疗，这促成了新辅助治疗越来越广泛地应用于可切除性胰腺癌的治疗并成为了当前胰腺癌治疗手段的研究热点[3]。本文就可切除性胰腺癌的新辅助治疗的收益、现行方案的比较及个性化的新辅助治疗模式进行讨论。1 新辅助治疗的定义及优势
新辅助治疗定义为患者于术前接受放化疗等相关治疗，以期达到降期或转化的短期目标，最终获得长远的术后生存获益。与辅助化疗相比，新辅助化疗药物在手术前可以在肿瘤微环境中达到更高浓度，因为此时肿瘤血供没有被破坏，从而对肿瘤细胞有更强的抑制作用[4,5,6]。新辅助治疗已经成为大多数胃肠道癌症的标准治疗。众多的随机对照试验已经证明了新辅助治疗对食管癌、胃癌和直肠癌的疗效[7]；胰腺癌的新辅助治疗主要包括新辅助化疗、新辅助放疗及新辅助放化疗，目前关于胰腺癌的新辅助免疫治疗及靶向治疗发表研究数量较少，本文不做讨论。
胰腺癌新辅助治疗的优势包括但不限于：(1)消除存在于循环血液中的肿瘤细胞与难以检测的微小转移灶，降低术后复发风险；(2)使局部肿瘤缩小或达到降期，并降低切缘阳性风险，提高R0切除率；(3)可评估肿瘤对药物的敏感性，筛选出恶性程度较高、进展迅速的患者，此类患者即使积极手术也预后不佳；(4)促进肿瘤病灶纤维化，减少术后胰瘘的发生；(5)显著增加接受化疗患者的比例，由于术后复发、术后并发症的出现及患者基础状态无法耐受化疗的情况，近半数术后患者无法完成整个辅助化疗流程[8]。辅助化疗对于胰腺癌患者的生存获益已有大量的临床试验证明，是胰腺癌治疗的不可或缺的组成部分[9]。
2 对于可切除性胰腺癌是否应行新辅助治疗
尽管现在胰腺癌可切除性评价强调应将生物学因素及患者基础条件纳入评判标准，包括术前CA水平，组织学活检或正电子发射计算机断层显像有怀疑但未证实的远处转移或局部淋巴结转移，以及包括美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)评分在内反映患者基础情况的因素等[10]，但在目前的临床试验中胰腺癌可切除性评价仍主要使用美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南所制定的标准，分为：可切除性胰腺癌(Resectablepancreaticcancer，RPC)、交界可切除胰腺癌(Borderlineresectablepancreaticcancer，BRPC)、局部进展期胰腺癌(Locallyadvancedpancreaticcancer，LAPC)以及有远处转移的晚期胰腺癌(Mastaticpancreaticcancer，MPC)。RPC的解剖学定义为肿瘤未触及腹腔干、肠系膜上动脉和肝总动脉、肠系膜上静脉和门静脉，或侵犯但未超过°，且静脉轮廓规则；目前对于RPC是否行术前新辅助治疗仍存在较大争议，反对RPC行新辅助治疗的理由主要为：(1)新辅助治疗会推迟手术时间，尤其是当患者出现胆道阻塞等严重并发症时，可能会出现肿瘤进展以致于丧失手术机会；(2)RPC新辅助治疗前需行穿刺活检，而胰腺癌特殊的解剖位置和组织学特点(通常由低细胞和高基质组成)可能造成穿刺活检的困难而推迟治疗[11]。
最新的NCCN指南建议：推荐具有如下高危因素的患者应接受新辅助治疗：(1)较高水平的血清CA；(2)较大的胰腺原发肿瘤；(3)广泛淋巴结转移；(4)严重消瘦和极度疼痛等的患者。由于RPC患者数量相对有限，将新辅助治疗与前期切除进行比较并已发表结果的临床研究较少，并且由于胰腺癌可切除标准近年来的不断变化以及各试验纳入患者标准、化疗方案不同以及是否遵循意向性治疗原则导致各中心的试验发表结果差异较大。
年一项由意大利Reni等[12]发表的一项回顾性、多中心Ⅱ期临床试验表明，RPC患者可能从术前新辅助化疗中受益。该试验共纳入了62例受试者，试验组纳入32例用PEXG方案(顺铂+表柔比星+吉西他滨+卡培他滨)，试验组中位生存率为38.2个月，RO切除率为63%，对照组中位生存率为26.4个月，RO切除率为37%[12]；年一项来自荷兰由Versteijne等[13]发表的一项纳入例的回顾性、多中心Ⅲ期临床试验认为，新辅助治疗不能为RPC患者带来明显的生存获益(中位总生存期：16个月比14.3个月)，但新辅助治疗组的次要终点如R0切除率、无病生存期、局部无进展时间、无远处转移时间均好于前期手术组。该试验新辅助治疗方案为吉西他滨单药联合术前放疗，此试验并未行BRPC与RPC患者的亚组分析，所以这个结果用于新辅助治疗对RPC的获益仍然有较大偏差。
年日本的"Prep-02/JSAP05"项目[14]结果表明，吉西他滨+替吉奥辅助治疗组相较立即手术组显著延长了中位生存期(36.6个月比26.6个月)；最近发表的一篇共纳入11项研究(8项队列研究和3项随机对照研究)共例患者的Meta分析显示，行新辅助治疗的RPC患者明显有更高的R0切除率(P0.；OR＝2.62，95%CI：1.70~4.03)，且淋巴结阴性率升高(P0.0；OR＝0.34,95%CI：0.31~0.37)。
然而，与前期手术的RPC患者相比，新辅助治疗组手术切除率更低(P＝0.；OR＝2.18，95%CI：1.41~3.37)。总的来说，与前期手术组相比，新辅助治疗组在总生存期方面没有表现出优势(P＝0.10；HR＝0.86，95%CI：0.73~1.03)。然而在亚组分析中，接受基于吉西他滨的方案作为新辅助治疗策略的患者比前期手术组有更好的总生存期(P＝0.04；HR＝0.75，95%CI：0.57~0.90)[15]。
另一项仅纳入RPC患者的网状Meta分析显示，行新辅助治疗的RPC患者在1、2、5年生存率方面均高于前期手术组[16]。总结上述试验结果，尽管目前有相当一部分数据支持新辅助治疗对RPC患者有所获益，但还需要更多、样本量更大的随机前瞻性研究来明确新辅助治疗在RPC中的作用，其他一些正在进行的前瞻性试验拟评估RPC新辅助治疗中各种化疗方案的疗效，包括FOLFIRINOX对比前期手术(NEPAFOX,NorPACT-1)、吉西他滨+奥沙利铂对比前期手术(NEOPAC)[17,18,19]和改良FOLFIRINOX对比AG(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)[19]。这些试验结果的发表可能会进一步证实RPC新辅助治疗的疗效。
3 交界可切除胰腺癌及局部进展期胰腺癌新辅助化疗方案的选择
新辅助治疗可以为LAPC患者带来显著生存获益，这几乎已经形成了广泛共识。对于BRPC新辅助治疗与前期手术相比能提高肿瘤的R0切除率、降低淋巴结转移率、减少神经和血管浸润、延长患者无瘤生存时间，但在延长总生存期方面尚缺乏明确证据[20]。最新的NCCN指南已经指出，对于BRPC/LAPC患者，新辅助化疗联合或不联合术前放疗是首选治疗。目前NCCN推荐的新辅助化疗方案以FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂)、mFOLFIRINOX方案及AG方案(吉西他滨+白蛋白紫杉)为主。
另外，也有吉西他滨+替吉奥方案。关于BRPC、LAPC的新辅助治疗方案中，尚未有随机对照Ⅲ期试验直接比较FOLFIRINOX方案与以吉西他滨为基础的方案发表结果；评估新辅助治疗对于BRPC、LAPC有效性的一个重要指标为切除率。一项纳入33例接受新辅助化疗的胰腺癌患者(包含18例LAPC患者和15例BRPC患者)的前瞻性研究发现，吉西他滨联合奥沙利铂的新辅助化疗方案R0切除率为39.4%[21]。
另一项研究纳入43例患者(包含18例LAPC患者和25例BRPC患者)，新辅助化疗方案为吉西他滨联合卡培他滨，手术率为39.5%，并且R0切除率达到82.3%，术后中位生存时间为23.1个月。年美国发表的一项临床研究表明，与吉西他滨为基础的方案相比，FOLFIRINOX方案在转移性胰腺癌患者中优于吉西他滨方案(中位生存期：11.1个月比6.8个月，P0.)[22]；另一项年发表的针对术后辅助化疗的网状Meta分析显示，mFOLFIRINOX方案与吉西他滨+替吉奥方案的生存获益最为显著[23]，虽然由于该研究并未表明受试者中LAPC及BRPC患者数量，对LAPC及BRPC新辅助化疗方案的指导意义有限，但仍能说明胰腺癌对于FOLFIRINOX方案的高反应性，近年来越来越多的临床试验使用了FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案作为胰腺癌的新辅助化疗方案。
近10年来，已经有多项新辅助治疗方案为FOLFIRINOX±放疗、纳入人群为LAPC患者、BRPC患者或BRPC+LAPC患者的回顾性研究发表，其中未行术前放疗的BRPC患者切除率为51%~%，中位总生存期为21~31.9个月；LAPC患者切除率为13%~61%，中位总生存期为16~21.8个月；两者R0切除率均为75%~%[19,24]。各研究对FOLFIRINOX手术切除率存在相当大的异质性，这是因为研究者对新辅助治疗后手术切除患者的选择缺乏共识。
另外，一项Meta分析发现，FOLFIRINOX方案用于BRPC患者的中位生存期达到了22.2个月[24]；年发布的一项较大型的回顾性研究仅纳入LAPC患者(n＝)，以吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇为新辅助治疗方案，最终报道的切除率为15%，R0切除率为40%[19]。但这些结果并不能完全与早期使用吉西他滨方案得出的结果直接比较，因为近年来以吉西他滨为基础的新辅助化疗方案较前变化较大；仍需要大量的前瞻性随机对照试验直接比较不同新辅助化疗方案对于BRPC与LAPC的疗效。
一项来自荷兰全国性的多中心Ⅲ期随机对照试验正在开展(PREOPANC-2)，该试验目的为直接比较2种新辅助治疗策略(FOLFIRINOX与吉西他滨)对LAPC、BRPC患者的疗效，主要结局指标为总生存期，次要终点包括无进展生存期、局部无进展时间、远处无转移时间、切除率、R0切除率、化疗起始率、化疗完成率、*性、术后并发症、放射反应、肿瘤标志物反应(CA和癌胚抗原)、病理反应和生活质量[25]。需要指出的是，尽管FOLFIRINOX新辅助治疗方案在提高LAPC或BRPC患者手术率及总生存期上存在一定优势，但该方案的不良反应也同样受到了