一、肝细胞癌领域
1.HAIC+特瑞普利单抗+仑伐替尼对比仑伐替尼单药用于晚期肝细胞癌的一项多中心、回顾性分析
研究回顾：研究共纳入例晚期HCC患者，其中LeToHAIC组（HAIC+特瑞普利单抗+仑伐替尼）71例，仑伐替尼组86例。与仑伐替尼单药组相比，LeToHAIC组显示出更长的PFS（11.1vs5.1个月，p＜0.)和OS（未达到vs11个月，p＜0.）以及更高的ORR（RECIST:59.2%vs9.3%，p＜0.；mRECIST:67.6%vs16.3%,p＜0.）。此外，根据mRECIST标准评估，LeToHAIC组分别有14.1%的患者所有病灶达到完全缓解（CR）和21.1%的患者肝内靶病灶达到CR。与仑伐替尼单药组相比，LeToHAIC组的3-4级治疗相关的不良事件（TRAEs)发生率相对较高，主要表现为中性粒细胞减少（8.5%vs1.2%）、血小板减少（5.6%vs0）和恶心（5.6%vs0）。
研究价值：研究证实LeToHAIC方案具有可接受的*性和良好的耐受性，并且相比仑伐替尼单药能够进一步提升晚期HCC患者的总生存。LeToHAIC方案将成为晚期HCC一线局部联合系统治疗的一种新选择。
2.仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（LTHAIC研究）
研究回顾：研究共纳入36例晚期HCC患者（其中男性33例，女性3例；中位年龄49岁）。纳入患者肿瘤直径中位值为11.2cm，86.1%的患者伴有门静脉主干癌栓，27.8%的患者具有肝外转移病灶。中位随访11.2个月，主要研究终点6个月PFS率为80.6%。中位PFS为10.5个月（95%CI,6.21-14.79)，中位OS暂未达到。根据RECIST标准评估的ORR为63.9%（95%CI,40.9-70.3)，根据mRECIST标准评估的ORR为66.7%（95%CI,43.3-75.1)，其中包括5例患者（13.9%）达到影像学完全缓解。中位持续缓解时间（DOR）为12.1个月（95%CI,4.52-19.69)。并且，8例患者成功降期转化为可切除，其中1例患者接受肝移植、4例患者接受手术切除。在接受手术切除的患者中，1例患者达到病理完全缓解。在纳入的患者中，72.2%的患者出现3-4级治疗相关的不良事件（TRAEs)，其中常见的主要包括血小板减少（13.9%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（13.9%）和高血压（1.1%)。所有AEs可预期、可管理，没有出现治疗相关的死亡。
研究价值：该研究证实仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC一线治疗晚期HCC显示出积极的抗肿瘤作用和可控的*性。根据mRECIST评估的ORR为67.7%，也再次刷新晚期HCC一线治疗的新纪录，LeToHAIC方案的强大的缩瘤效果将为晚期不可切除HCC患者带来手术机会。与此同时，基于HAIC+特瑞普单抗+TKIs方案用于不可切除HCC转化治疗的前瞻性研究也正在进行当中，期待这一研究结果为三联方案用于HCC转化治疗提供坚实基础。
3.特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的一项多中心、II期临床研究
研究回顾：截至年6月23日，研究共纳入54例晚期HCC患者（其中男性48例，女性6例；中位年龄54岁）。纳入患者HBV感染率87%；BCLCC期占74.1%；曾接受过局部治疗患者占74.1%。52例患者可以评估疗效，根据RECIST标准评估的ORR为32.7%，其中1例CR，16例PR，DCR为78.8%；根据mRECIST标准评估的ORR为46.2%（95%CI,32.2-60.5)，DCR为94.2%（95%CI,84.1-98.8)。中位PFS为9.9个月（95%CI：5.5-11.0），中位OS暂未达到。治疗相关的不良事件(TRAEs)大多数为1-2级。≥3级TRAEs发生率为25.9%，SAEs发生率为27.8%，≥3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）发生率为11.1%。研究中未发生治疗期间不良事件（TEAEs）导致的死亡。
研究价值：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者显示出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可管理。一项特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗肝癌的随机对照3期临床试验正在进行中(NCT)，以进一步验证该方案的有效性。
4.特瑞普利单抗联合HAIC对比仑伐替尼单药用于晚期肝细胞癌的一项多中心、回顾性分析
研究回顾：研究共纳入例晚期HCC患者，其中TorHAIC组53例，仑伐替尼组65例。研究结果显示，与仑伐替尼组相比（RECIST标准）TorHAIC组显示出更长的PFS（9.3vs4.8个月，HR=0.57,95%CI,0.38-0.85;p=0.）和OS（17.13vs10.1个月，HR=0.5,95%CI,0.31?0.81;p=.）、更高的DCR(86.8%vs69.2%,p=.)和ORR(47.2%vs9.2%,p.)。两个治疗组均表现出良好的安全性，未出现治疗相关的死亡。在倾向性评分匹配队列中（47对），TorHAIC组的结果同样优于仑伐替尼单药组（p＜0.05）。
研究价值：该研究显示TorHAIC治疗晚期HCC的疗效确切并具有良好的耐受性，并进一步证实特瑞普利单抗与HAIC具有协同增效的作用，为TorHAIC和LeToHAIC方案治疗晚期HCC提供证据基础。
5.特瑞普利单抗联合热消融二线治疗晚期肝细胞癌的有效性探索
研究回顾：研究共纳入48名至少一线全身治疗失败的患者，其中大多数患者患有乙肝/丙肝病*感染，29例患者合并肝外转移，28例患者先前接受过TACE治疗，22例患者先前接受过手术。A组受试者接受特瑞普利单抗单药治疗，mgD1Q3W（n=16）；B组受试者在热消融3天后接受特瑞普利单抗治疗，mgD1Q3W（n=16）；C组受试者在热消融14天后接受特瑞普利单抗治疗，mgD1Q3W（n=16）。结果证明特瑞普利单抗联合热消融治疗晚期肝细胞癌的疗效达预期，A、B、C治疗组的ORR分别18.8%、37.5%、31.3%；DCR分别为75.0%、75.0%、68.8%。
研究价值：特瑞普利单抗单药二线治疗肝细胞癌显示出了明确的抗肿瘤活性，特瑞普利单抗联合热消融可增加ORR获益，且消融后较早开始接受特瑞普利单抗治疗的受试者可能获益更加明显。
6.特瑞普利单抗单药/联合仑伐替尼围手术期治疗可切除肝细胞癌的一项多中心、II期临床研究
研究回顾：研究纳入40例符合可切除标准的肝细胞癌患者并分为A，B两组，其中A组受试者10例，仅接受特瑞普利单抗mg单次静脉给药；B组受试者30例，接受特瑞普利单抗mg单次静脉给药，并口服仑伐替尼12mg（≥60kg）或8mg（60kg）。两组受试者在21-28d后接受手术，A组受试者术后接受特瑞普利单抗mg静脉输注Q3W（最多持续48周）的维持治疗；B组受试者术后1：1随机分为单药组和联合组，其中单药组受试者接受特瑞普利单抗mg静脉输注Q3W（最多持续48周）的维持治疗，联合组受试者接受特瑞普利单抗mg静脉输注Q3W（最多持续48周）联合仑伐替尼12mg（≥60kg)）或8mg（60kg）的维持治疗。
研究结果表明18例受试者中有16例受试者有可评估的病理结果，1例患者的切除标本中无可见肿瘤，其他15例患者中3例患者（20%）达到主要病理缓解（MPR），其中A组2例，B组1例。此外多重免疫组化分析显示，达到MPR的患者肿瘤组织中T细胞浸润明显增加。16.7%（3/18）的患者发生了3级及以上不良事件（AEs）,1例B组患者发生与治疗相关的SAE（高血糖，之后被良好控制）。
研究价值：研究证明特瑞普利单抗联合仑伐替尼用于围术期治疗可为手术患者带来一定获益。此外研究中未发生与免疫治疗或靶向治疗相关的手术延迟或取消事件，且不良反应类型与既往一致，未发生新的或非预期的不良反应，亦证明了特瑞普利单抗+仑伐替尼方案安全可控。
二、胆道系统肿瘤领域
1.特瑞普利单抗联合Gemox化疗及仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌：一项单臂、Ⅱ期临床研究
研究回顾：研究共纳入30例局晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）患者，给予特瑞普利单抗联合Gemox化疗和仑伐替尼（特瑞普利单抗mgQ3WIV；仑伐替尼8mgQDOral；吉西他滨1g/m2D1、D8IV；奥沙利铂85mg/m2Q3W；六个周期）。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截止至年2月1日中位随访16.6个月，ORR为80%（24/30），中位DOR为9.8个月，其中1例受试者达到CR，DCR达93.3%（28/30）；研究过程中，3例局部晚期患者成功降期并进行手术切除，并在末次随访时仍无病存活；23例患者出现疾病进展（PD）；12例患者（包括1例退出的患者）死亡。中位PFS为10.0个月，中位OS未达到。12个月的OS率为73.3%。该方案耐受性良好，未出现5级以上AE，50%（15/30）受试者出现3级及以上AE。
研究价值：GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗是国内第一项免疫+靶向+化疗的治疗方案，年CSCO新版《胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐该三联四药方案用于晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗（III级专家推荐，2B类证据）。
2.特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌：一项单臂、Ⅱ期临床研究
研究回顾：研究纳入31例局部晚期或转移性ICC患者给予每日8mg或12mg（60kg8mg，60kg12mg）仑伐替尼口服，每三周静脉注射mg特瑞普利单抗。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截至年2月10日，中位随访时间6.9个月，ORR达32.3%（10/31），DCR达74.2%（23/31）。2例局晚期患者降期后接受切除手术，保持无病生存至最后一次随访结束，6个月OS率为87.1%，11例疾病进展（PD）、7例死亡。在数据截止时，中位缓解持续时间（DOR）尚未成熟，且9/10（90.0%）的患者仍在持续缓解。研究期间未观察到5级以上AE，32.3%（10/31）的患者出现3级以上AE，1例因AE（重度乏力）终止治疗。
研究价值：特瑞普利单抗联合仑伐替尼作为一线治疗方案，在晚期ICC患者中疗效显著且安全性良好，可作为无法耐受含吉西他滨化疗方案患者的替代疗法。
3.特瑞普利单抗联合吉西他滨+替吉奥一线治疗晚期胆道肿瘤:一项开放标签、II期临床研究
研究回顾：研究共纳入50例晚期胆道肿瘤患者（其中男性28例，女性22例；中位年龄62岁）。其中肝内胆管癌患者占48%，胆囊癌患者占40%，肝外胆管癌患者占12%。对48名符合条件的患者进行数据分析，中位PFS为7.0个月（95%CI5.5-9.1），中位OS为16.0个月（95%CI12.1-未达到），ORR为27.1%，DCR为87.5%，包括13例PR和29例SD。49名患者被纳入生物标志物分析：突变最多的基因是TP53（51%）、KRAS（20%）、CDKN2A（18%）和SMAD4（16%），PI3K信号通路激活的患者PFS显著缩短（P=0.），肿瘤突变负荷（TMB）不能作为免疫治疗联合化疗疗效的预测指标。治疗相关不良事件（TRAE）最多的是白细胞减少（92.0%）、贫血（86.0%）和皮疹（52.0%）。12例患者（24.0%）出现III/IV级非血液学TRAE，包括皮疹（n=3）、感染（n=6）、免疫相关结肠炎（n=1）、免疫相关肺炎（n=1）和粘膜炎（n=1）。62%的患者出现III/IV级血液学TRAE。6名患者因TRAE而停止使用研究药物。8例出现严重不良事件（SAE），2例死于胆道梗阻合并感染。
研究价值：特瑞普利单抗联合化疗在晚期胆道肿瘤患者中显示出良好疗效和耐受性。NGS的基因突变谱表明突变的PI3K通路可能与较短的PFS相关。
三、胰腺癌领域
1.特瑞普利单抗联合白蛋白结合紫杉醇/吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌的单臂、开放标签、Ib/II期临床研究
研究回顾：研究纳入20例晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者（女性：65.0%，中位年龄：55.5岁）接受特瑞普利单抗mg静脉输注Q3W联合吉西他滨mg/m2+白蛋白-紫杉醇mg/m2静脉输注d1，d8方案治疗。在17例可评价患者中，总体ORR达35.3%，DCR达82.4%。截止年2月，共12例受试者存活，9例仍在治疗中。中位PFS为5.0个月（95%CI:4.-5.），6个月PFS率为60%；中位OS为14.0个月（95%CI:9.-18.），1年OS率为80%，共观察到2例患者出现假性进展。在生物标志物分析中，所有患者均为pMMR状态，对其中14例患者进行PD-L1分析显示，与PD-L1阴性患者（n=5）相比，PD-L1阳性患者（n=9）并未表现出更高的ORR或更长的PFS。10例患者的NGS测序结果显示，2例患者TMB≥10muts/mb，KRAS（90%）、TP53（90%）和ARID1A（20%）是最常见的突变基因。安全性分析结果表明，受试者最常见的治疗相关不良事件为ALT升高（35.0%）、白细胞减少（30.0%）、代谢紊乱（25.0%）和甲状腺功能减退（25.0%），共4例（20.0%）患者出现3/4级TRAE（包括心肌酶升高、中性粒细胞减少、呕吐、恶心），无治疗相关死亡事件发生。
研究价值：该研究证明特瑞普利单抗+AG化疗方案疗效优异且安全可控，可能是晚期胰腺癌更好的治疗选择。其他相关因素（例如基因突变状态，TILs等）有待进一步的分析。
原创团队：君实生物上市后医学与运营-消化肿瘤团队
参考文献
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