胰腺肿物

首页 » 常识 » 预防 » 年末重磅癌王终于迎来首个靶向药,今
TUhjnbcbe - 2022/9/2 8:23:00

人类对抗“癌中之王”的努力,迈出了历史性的一步。

就在今天,FDA正式宣布批准PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib)的新适应症,用于携带遗传性BRCA突变的胰腺癌患者,一线含铂化疗后的维持治疗[1]!

胰腺癌靶向特定基因突变药物0的突破,维持治疗一年无进展生存率35%,两年22%的惊艳数据,直接推动BRCA基因突变的检测被写入权威的NCCN指南……合成致死的精妙,再一次让人刮目相看啊。

当仁不让打先锋

5年生存率8%这个数据,不管看到多少次,奇点糕都觉得它是血红色的。胰腺癌的凶险致命,也实在不需要更多的数据和事实去形容了。患者生存率上不去,很大的一个原因,就是治疗手段的进步缓慢。

癌症的治疗,整体上已经从放化疗时代翻到了免疫治疗的篇章,但胰腺癌治疗过去二十年里难得的几个进展,还基本是靠化疗方案的进步实现的[2-3],这进步速度,就像是高铁时代里慢悠悠的老绿皮车,怎么看都不和谐。

不过吧,真要是拿免疫治疗来对付胰腺癌,一时也派不上用场。胰腺癌龟壳一般厚的细胞外基质,让免疫细胞难以浸润,就算它们渗透进去,还要面对抑制性非常强的肿瘤微环境。又冷又硬的癌症,就算是O和K也不能一下子OK。

想见到癌细胞这个大Boss,还得过五关斩六将

(图片来源:NatureReviewsGastroenterologyHepatology)

化疗的老办法疗效不尽如人意,新锐的免疫治疗也突破不了困局,点名点到下一个,就该轮到靶向治疗了。不过,它们在胰腺癌上同样是步履维艰。

胰腺癌中最常见的两大基因突变,是KRAS和TP53[4],前者直到今年才终于有望摆脱“不可成药”的困局[5],后者仍然是油盐不进的铜豌豆,打中这两个靶子,难度实在是非同一般。

但靶向治疗的路,并没有被完全堵死,因为一种癌症可不只有两个基因突变,DNA损伤修复缺陷,就是胰腺癌在基因组层面的一个显著特征[6]。听着这个弱点,是不是挺耳熟的?

没错,这就是PARP抑制剂能抓住的弱点,它们通过抑制PARP酶活性,能让癌细胞出现更多DNA损伤,从而自取灭亡。它们的适用范围不断扩展,正因为DNA损伤修复缺陷,是癌细胞跨癌种普遍存在的一种特征,露出了破绽,就别想跑。

如果忘了合成致死的原理,看这张图复习呗

(图片来源:JournalofClinicalOncology)

作为最先踏入临床的PARP抑制剂,奥拉帕利也同样走在开辟新战场的最前列,奇点糕此前介绍过,今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上它就再传喜讯,在去势难治性转移性前列腺癌(mCRPC)上打开了突破口。

但其实奥拉帕利在胰腺癌上的突破,发生得更早一点。临床III期的POLO试验成功结果,在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上可以说是全场C位,也是本次FDA批准新适应症的依据。

带头冲锋陷阵,对奥拉帕利来说已经是一种习惯性的优秀了,这次在胰腺癌上,它到底交出了怎样的答卷呢?

前哨战,胜利

看一项临床试验,得从试验设计、患者入组和终点的设定看起。

POLO试验的入组患者,至少接受过16周的一线含铂类药物方案化疗,化疗后尚未出现病情进展,并且携带遗传性的BRCA1/2基因突变,这和PARP抑制剂在卵巢癌上的试验颇为相似,但入组患者的难度却大了很多。

虽说DNA损伤修复缺陷在胰腺癌中不少见,但单独说BRCA1/2基因突变的话,它们的发生频率,在胰腺癌中并不像卵巢癌那么高。试验研究者们是从多名患者当中,挑出了名符合条件的患者入组。

这些患者按照3:2的比例,分成了奥拉帕利维持治疗和安慰剂组,在一线化疗结束后的4-8周开始维持治疗。既然是维持治疗,那么评价疗效的指标,就是反映延缓病情进展的无进展生存期(PFS)了。

奥拉帕利的胜利,在这个终点上是毋庸置疑的:它的中位PFS达到7.4个月,对比安慰剂组的3.8个月,奥拉帕利让患者病情进展或死亡的风险,下降了47%[7]!

看多了折线图,这次换个柱状的?

(图片来源:ESMO)

奥拉帕利在延缓病情进展上的作用,并不会随着时间推移被减弱,一年PFS率33.7%对14.5%,两年PFS率22.1%对9.6%,这张数据图,就已经一目了然地反映了优势。

在另外一项指标——缓解持续时间(DoR)上,奥拉帕利组直接突破两年,达到24.9个月的数据,也是远远好过安慰剂组的3.7个月了。可能稍有些遗憾的,就是由于数据尚不成熟,奥拉帕利在总体生存期(OS)上还暂时没显示出获益。

但维持治疗上的良好表现和不同亚组患者普遍获益,加上安全性和耐受性与此前的研究一致,足以让FDA的专家委员会支持奥拉帕利的应用了。

毕竟这地平线上的曙光,已经让人等待了太久太久啦。

车轮滚滚向前

乌云密布的胰腺癌治疗,正式迈入靶向治疗时代,对这种进展激动的,也不只是奇点糕。奥拉帕利的这次成功,已经开始推动临床实践的快速更新。

就拿权威的NCCN临床指南来说,在POLO试验成功后,NCCN的年第3版胰腺癌治疗指南,随即建议对全部患者开展基因测序,确定BRCA1/2突变的状况,并且可“考虑奥拉帕利维持治疗”。

指南跟着试验转,而且转得还很快

(图片来源:FreeRange)

而还不等FDA最终的批准,年11月底更新的年第1版NCCN指南中,奥拉帕利的维持治疗前面就少了“考虑”两个字,正式转正!临床医生们对胰腺癌新疗法的迫切需求,由此也可见一斑。

其实早在年10月,奥拉帕利就在治疗胰腺癌上,得到了FDA的孤儿药资格认定,本次适应症获批也同样是FDA“优先审评”机制下的快速批准。毕竟早一天让患者从新疗法中获益,是所有人共同的希望。

抗癌新药和新适应症,这几年登陆中国的速度也实在是快。年,奥拉帕利就成为了最先登陆中国的PARP抑制剂,今年又顺利进入了医保目录,并且收获了在中国的第二个适应症。

对于中国患者,胰腺癌上的这次胜利并不遥远,使用也不会遥不可及。而对于PARP抑制剂的未来,奇点糕的看法是:前途无量。

单单是一个奥拉帕利,就已经7次登上《新英格兰医学杂志》了,毕竟在卵巢癌上率先实现维持治疗适应症“全满贯”,又最早获得FDA批准用于乳腺癌,都是实打实的成就,怎么能不让人展望美好未来呢?

想了解更多的未来,欢迎猛点《医学趋势50讲》收听,自有分解。

编辑神叨叨

全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需分钟,让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。

课程亮点如下:

1、全面:一网打尽最重磅的医学前沿进展。

在这套《医学趋势50讲》中,我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序,抗癌新药研发等15个重要的前沿领域,帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。

2、紧跟趋势:帮你无缝同步全球认知。

奇点跨学科专业知识团队,依靠强大的自有数据库系统,每天跟踪全球多本医学与生命科学领域的重要期刊,实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步,你不需要费心费力,我们把全球脉动送到你的耳边。

3、有趣易懂:不用绞尽脑汁,就能理解全球医学顶尖难题。

医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂,再加上语言的隔阂,导致很多人对此望而却步。这一次,我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品,让你在享受科学之美的同时,轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题,你也可以。

长按识别下图

1
查看完整版本: 年末重磅癌王终于迎来首个靶向药,今