在发育过程中，细胞增殖和分化，使器官能够实现其最终的功能结构。随着细胞发育到达其成熟状态，它们响应周围微环境提供的各种外在线索，并获得可以通过它们在组织中的位置来确定的命运。但对这些线索如何驱动细胞内变化（例如转录或分化）或组织结构和细胞重排如何反过来影响细胞命运知之甚少。作者提供洞察细胞定位和暴露于某些外部线索如何影响发育中的胰腺中的细胞是否会产生产生蛋白质胰岛素的β细胞。胰岛素生成细胞的缺乏可导致糖尿病，因此更好地了解这些细胞如何形成可能具有临床意义。
胰岛素激素与调节血糖水平3具有重要作用，胰腺产生消化酶。器官由一个复杂的逐步的过程，使人们产生许多类型的细胞发展。胚胎胰腺细胞，也被称为祖细胞，最初表达转录因子PDX1和可以生成所有在胰腺中发现的细胞类型。当胰腺开始形成时，这些祖细胞被分离成产生特定细胞谱系的结构域。
一个结构域形成产生消化酶的细胞，另一个结构域称为主干结构域，由称为双能胰腺祖细胞（bi-PPs）的细胞发展而来，这种细胞可以产生两种细胞类型（图1），胰管细胞和激素产生细胞。双PP细胞将分化成激素产生细胞的一个标志，如β细胞，是转录因子NGN3的表达。
图1
细胞外线索影响胰岛素生成细胞的形成。作者使用小鼠和人类细胞来研究是什么决定了发育中的胰腺中的一种细胞（称为双能胰腺祖细胞）是否成为导管细胞或产生蛋白质胰岛素的细胞。一个作者报告说，导管细胞的形成与细胞微环境中蛋白质纤连蛋白的存在有关。细胞与纤连蛋白的相互作用可以由整合素-α5和整联蛋白-β1介导，其形成纤连蛋白受体。这种相互作用与细胞扩散（表面积增加）有关。在这样的细胞中，蛋白质肌动蛋白呈丝状，并且细胞核中存在高水平的蛋白质YAP1。YAP1抑制编码蛋白质NGN3的基因的转录，这是产生胰岛素的细胞的祖细胞的特征。b作者发现胰岛素生成细胞的形成与细胞微环境中蛋白质层粘连蛋白的存在有关。与导管细胞相比，产生胰岛素的细胞具有较低水平的整联蛋白-α5（因此较低水平的纤连蛋白受体），较高的编码NGN3的基因的表达，以及较少的丝状肌动蛋白，细胞扩散和核YAP1。
Mamidi及其同事研究了决定从双PP细胞发育的细胞类型的因素。他们使用的实验系统包括体内小鼠模型和器官培养物的体外研究以及分化形成胰腺细胞的人胚胎干细胞。
在一些体外研究中，作者使用微图案玻璃载玻片来限制干细胞可附着的区域的位置和形状，从而生长。这表明局限于有限空间的细胞更容易分化为产生激素的细胞，并且可能在大面积上扩散的细胞不太可能形成这种类型的细胞。
细胞形状的差异如何影响细胞命运？作者测试了蛋白质YAP1是否可能参与其中。YAP1是Hippo信号级联的组成部分，其控制器官大小，并且可以作为细胞形状的传感器和细胞对机械刺激的反应的介质。在微图案表面上培养的细胞中，细胞扩散与YAP1的持续核活性和低水平的PDX1和NGN3相关，而细胞限制对应于细胞核中低水平的YAP1和高水平的PDX1和NGN3。然后，作者设计了在胰腺祖细胞中缺乏YAP1的小鼠。在体内提供的这些动物中表达胰岛素的细胞的数量高于具有正常YAP1表达的小鼠中的数量结果与其体外工作一致。
作者试图确定胰腺祖细胞中YAP1的下游靶标。他们发现YAP1调节由Notch蛋白介导的信号通路，并且YAP1直接抑制编码NGN3的基因的转录。
作者还想了解YAP1的上游途径。细胞外线索如何调节YAP1，同样的提示会引发激素产生细胞的产生？细胞中蛋白质肌动蛋白排列的变化可以影响YAP1活性并引起细胞形状的变化。使用分化成体外培养的胰腺细胞和小鼠胰腺组织的人胚胎干细胞。表明，与其中丝状肌动蛋白组装未被扰动的细胞相比，阻断肌动蛋白组装成细丝导致细胞具有减小的表面积，低的核YAP1水平和高的NGN3水平。仍然有待确定肌动蛋白调节如何收敛于YAP1介导的信号传导途径以控制细胞命运。
作者及其同事工作中最有趣的方面无疑是他们发现细胞中的YAP1活性响应来自影响肌动蛋白丝组装的胰腺微环境的外部线索。为了研究这些外部线索如何影响肌动蛋白和YAP1，作者